داروهاي ضد فشار خون
داروهاي ضد فشار خون(سكوت !AA)
رفرنس
1- جزوه فارماكولوژي – نوانديشان آريا – دكتر مجتبي كرمي – 88 – صفحه 37
2- جزوه فارماكولوژي
1- سمپاتوپلژيك
1- سمپاتوپلژيك(مگسم!): a
i. مهاركنندههاي پايانه عصبي: مثل متيرزين، گوانيتيدين،رزرپين &(reserpine) & رزرپين (مگر!)
ii. Ganglion Blocker: مثل تري متافان (گت!)
iii. Central Alpha2 Agonist: مثل متيل دوپا & متيل دوپا(سم!)
iv. مهار كنندههاي رسپتوري: آلفا بلوكر و بتا بلوكرها
{ (2) داروهايي كه عمل سيستم سمپاتيك را تحت تاثير قرار ميدهند:
درباره واسطههاي شيميايي آزاد شده از انتهاي اعصاب سمپاتيك كه در عمل انقباض SMC دخالت ميكنند، به مسائلي بايد توجه كرد. مثلاً اين مواد بايد در جايي سنتز شوند، ذخيره شوند و ... كه اين مراحل عبارتند از:
1- سنتز
2- ذخيره
3- رها سازي
4- عمل متقابل با رسپتورهاي پوست جانكشنال
5- اتمام عملكرد
6- باز جذب
7- بيوترانسفورماسيون آنزيمي
مثلاً در مورد نوراپينفرين كه پيشساز آن اسيدآمينه تيروزين است ، مراحلي طي ميشود:
تيروزين توسط آنزيم تيروزين هيدروكسيلاز (توسط آلفا متيل تيروزين مهار ميگردد) به Dopa ç دوپا توسط آنزيم دوپا كربوكسيلاز (كه توسط Carbidopa مهار ميگردد) ç دوپامين توسط دوپامين بتاهيدروكسيلاز (توسط Diethyldithiocarbamate) مهار ميگردد) به NE تبديل ميگردد.
بخشي از NE آزاد شده از انتهاي سمپاتيك روي رسپتورهاي الفا يك و آلفا دو اثر ميكند و قسمتي از آن نيز وارد سيركولاسيون ميپردد، كه توسط آنزيمهايي متابوليزه ميپردد. اگر موادي داشته باشيم كه جلوي بيوسنتز نورآدرنالين را بگيرند، اين مواد ميتوانند داروي ضد فشار خون باشند. دقت كنيد كه نميگوئيم اين مواد ضد فشار خون هستند، بلكه ميتوانند ضد فشار خون شرياني باشند. چرا؟ چون ممكن است از نظر شيميايي بتوانند مانع سنتز NE گردند ولي هر مادهاي كه واكنش مورد نظر را انجام دهد، دارو نيست چون به بدن نيز بايد ضرري بزند و بايد بتوانيم آن را بمدت طولاني مثلا 40-35 سال مصرف كنيم. پس علاوه بر جلوگيري از بيوسنتز NE بايد خصوصيات ديگري هم داشته باشد. از بين اين مواد آلفا متيل تيروزين كه مانع تبديل تيروزين به دوپا ميشود، بسيار موثر و قوي است ولي بعنوان داروي ضد فشار خون بكار نميرود. اما كاربي دوپا كه جلوي تبديل دوپا به دوپامين را ميگيرد و دي اتيل دي تيو كربامات كه اثر آنزيم دوپامين بتا هيدروكسيلاز را مهار ميكند، بعنوان دارو كاربرد دارند.
بهمين ترتيب اين فكر پيش آمد كه بررسي كنيم، در افرادي كه NE آنها بالاست (15 تا 10% از كل افرادي كه هيپرتانسيون اوليه دارند) كدام آنزيم زياد كار مي-كند؟ پس از اندازهگيري مشاهده شد كه در عدهاي از اين افراد تعدادي از آنزيمهاي مذكور و يا متابوليتهاي آنها زياد است. در يك بررسي از بين 100 نفر كه هيپرتانسيون اوليه داشتند، مدتي دارو را قطع كردند و سپس آنزيمها را اندازهگيري كردند. نتيجه: از بين افرادي كه سيستم سمپاتيك آنها پركار است، يعني NE جاري در خون بالاست ويا متابوليتهاي آن زياد است، در حدود 5% آنها دوپامين بتا هيدروكسيلاز يا DBH بالاست. در دسته قليلي هم Converting Enzyme كه آنژيوتانسين I را به II تبديل ميكند و از مواد منقبض كننده قوي عروق است، بالاست. علاوه بر اين دو گروه گروههاي ديگري هم هستند. حال ببينيم چطور ميتوان جلوي افزايش ترانسميتر فوق را گرفت؟
1- موادي وجود دارند كه جلوي سنتز NE را با مهار تيروزين هيدروكسيلاز ميگيرند كه همه آنها دارو نيستند مثل آلفا متيل تيروزين، آلفا متيل پاراتيروزين و ...
2- داروهايي وجود دارد كه جلوي ذخيره NE را ميگيرند. اگر سيستم سمپاتيك را به يك كارخانه تشبيه كنيم، در صورت آتش زدن انبار كارخانه، كار افت ميكند و سيستم سمپاتيك تضعيف ميشود .مثل رزرپين reserpine (Blocks Vesicle Transport) a
3- بعضي داروهاي مانع آزاد شدن NE ميگردند. گفته شده كه NE از طريق اگزوسيتوز آزاد ميشود. اگزوسيتوز يك پديده وابسته به يون كلسيم است. پس اگر ما اگزوسيتوز Ca_dependent را متوقف كنيم، آزاد شدن NE مختل ميشود مثل گوانتيدين. Guanethidine a
4- داروهايي هستند كه مانع نشستن NE روي گيرنده SMC و انقباض آن ميشوند. قسمت اعظم مطالبي كه گفته خواهد شد، شرح همين داروهاست. مقدار زيادي از Basal Secretion NE توسط آنزيمهايي از بين ميرود. و موادي هم وجود دارند كه با جلوگيري از انهدام آنزيمي NE سبب تقويت اثرات آن مي-گردند. (آگونيست رسپتورهاي آلفا دو پره سيناپتيك مثل كلونيدين، آنتاگونيست آلفا يك مثل پرازوسين، آنتاگونيست بتا دو مثل Metoprolol
بررسي داروهاي موثر روي سيستم سمپاتيك را از سيستم عصبي مركزي در مغز شروع ميكنيم:
در مغز ما تراكم مراكز عصبي سمپاتيك را در كف بطن چهارم ميبينيم. اگر اين مراكز سمپاتيك در كف بطن 4 را با الكتريسيته تحريك كنيم. پاسخهاي مختلفي مشاهده ميشود. گاهي فشار بالا ميرود و گاهي پايين ميآيد. علتش بي دقتي ماست! ما بايد دقت كنيم كه دقيقاً كجا را تحريك ميكنيم. چون ما مراكزي داريم كه اگر آنها را تحريك كنيم سيستم سمپاتيك پركار ميشود و NE خون و در نتيجه فشار شرياني بالا ميرود. اگر رد عصبي اين مراكز را دنبال كنيم ميبينيم نرونهايي از آنها بيرون آمدهاند كه به عقدههاي عصبي سمپاتيك و از آنجا به اعصاب سمپاتيك ميرسند كه از انتهاي اين اعصاب NE ترشح شده وروي گيرنده خود عضله صاف اثر ميكند. در قسمت پايين و بيروني اين مراكز در كف بطن چهارم مراكز ديگري هم داريم كه رشتههاي كوچك مهاري به همان مراكز بالايي ميفرستند و تحريك آنها اثر مهاري روي مراكز فوق دارد. اگر در مغزي يك حيوان روي اين مراكز با قطره چكان NE بريزيم، سبب تحريك اين مراكز و مهار مراكز بالايي شده وفشار خون را در نهايت پايين ميآورد. پس نورآدرنالين در يك حالت پائين آورنده فشار خون است و آنهم همينجاست.
پس اگر ما دارويي داشته باشيم كه محرك مراكز تحتاني بيروني سيستم سمپاتيك در مغز باشد، عملاً سيستم سمپاتيك را تضعيف ميكند. و در نتيجه فشار خون را پايين ميآورد. دو سه دارو چنين كاري ميكنند كه اين داروها داراي اهميت زيادي هستند. مثل كلونيدين (Clonidine (Catapres): تزريق NE در سيسترنا مگنا سبب افت فشار خون از طريق تحريك گيرنده آلفا دو ميگردد. كاري كه كلونيدين ميكند، شبيه تزريق NE در اين منطقه است. بنظر نميرسد كه كلونيدين اثر محيطي زيادي داشته باشد. البته بايك اثر محيطي كم اهميت سبب كم شدن تعداد ضربانات قلب و حجم ضربهاي ميگردد. پس در كل مكانيسم اثر كلونيدين يك مكانيسم محيطي نيست و باعث Central Sympathetic blocker ميشود). a و متيل دوپا (Methyldopa: a
1- متيل دوپا سبب ايجاد False Transmitter ميشود. يعني بجاي تبديل دوپا به دوپامين باعث تشكيل متيل دوپامين و متيل نورآدرنالين ميشود.
2- سبب كم شدن فعاليت رنين پلاسما ميگردد ولي كار دوم زياد مهم نيست و بيشتر اهميت آن مربوط به كار اول و تحريك مركز تحتاني جانبي سمپاتيك كه اثر وقفهاي دارد ميباشد. متثل نورآدرنالين كار تحريك اين مراكز را انجام ميدهد.
عوارض داروهاي فوق:
1- ارتواستاتيك هايپوتانسيون: شخصي كه دارو مصرف ميكند با كمي استادن احساس ميكند كه فشار خونش پايين ميافتد. علاوه بر آن احساس ناراحتي و نيز عرق سرد دارد. بهترين راه جلوگيري از آن اين است كه به افرادي كه داروي ضد سمپاتيك مصرف ميكنند، توصيه كنيم از ايستادن طولاني مدت خودداري كنند.
2- Somnolence (خواب آلودگي)
3- احتباس سديم
4- تب: 10% افرادي كه اين اين نوع داروهاي و بخصصو متيل دوپا مصرف ميكنند، در هفته اول دچار سندرمي شبيه سرماخوردگي ميشوند و تب ميكنند كه همان تب متيل دوپاست. بهتر است قبل از مصرف اين داروهاي عوارض احتمالي را به مريض گوشزد كنيم.
سومين دارويي كه در مغز (و نيز اعصاب محيطي: چون جزء عوامل بلوك كننده رسپتورهاي آدرنرژيك است) اثر ميكند، رزرپين است. Reserpine: در انتهاي اعصاب سمپاتيك، NE بصورت ذخيرهاي در وزيكولهايي موجود است كه بايد آزاد شود و اثرات خود را اعمال كند. رزرپين انبارهاي ذخيره NE را از بين ميبرد. همانطور كه در انبارها مثلاً جعبهها را روي هم ميچينند و بسته بندي ميكنند، ذخيره NE هم بطور معمولي نيست. يعني چهار مولكول NE، يك ATP، يون منيزيم و پروتئيني بنام كروموگرافين يك بسته NE تشكيل ميدهند كه در عصب پيش عقدهاي سمپاتيك هم NE انباري به اين شكل ذخيره ميگردد. در واقع رزرپين باعث بهم خوردن اين بسته بندي و آزاد شدن NE ميگردد. NE كه آزاد ميشود، توسط بعضي آنزيمها تخريب ميشود كه اين تخريب هم در داخل انتهاي عصب و هم در محيط بيرون صورت ميگيرد. در انتهاي عصب توسط MAO و در بيرون در خون توسط COMT (Catecholamine-o- methyl transferase. پس اگر NE مرتب بيرون فرستاده شود، توسط آنزيمهاي فوق از بين ميرود. و نتيجه آن در كل مثل اينست كه انبار شركتي را آتش بزنيم. پس از مدتي اعتبار يا Output نور اپي نفرين (شركت) و در نتيجه TPR و فشار خون شرياني كم ميشود. رزرپين يك آلكالوئيد استخراج شده از ريشه گياه Raueolfia serpentine است. در گذشته وقتي قرصهاي رزرپين را ميساختند روي آنها مواد شيرين كننده ميزدند كه مريض راحت بتواند آنها را بخورد. و بهمين جهت، بچهها براحتي آن را ميخوردند.
از علائم مسموميت با رزرپين: بالا رفتن ناگهاني و زياد فشار خون شرياني است. براي فهميدن اينكه، چرا رزرپين كه يك داروي ضد فشار خون است، سبب بالا رفتن فشار خون ميشود، به يك مثال توجه كنيد: وقتي در يك محله ماموران شهرداري اموال يك گران فروش را حراج ميكند، در آنجا بطور موضعي جنس زياد ميشود. عين همين قضيه در مورد رزرپين و NE اتفاق ميافتد. رزرپين بمقدار زياد، باعث ميشود ناگهان تمام NEهاي انبار شده بصورت تك مولكولي آزاد شوند و محتويات بسته بندي NE كه قبلاً ذكر شده از هم جدا شوند. در نتيجه NE ها تك مولكولي به خون ريخته ميشوند. (اگر چه مقداري از آنها توسط MAO تخريب ميشوند) و فشار خون شرياني را بالا ميبرند.
عوارض اين دارو عبارتست از:
- ارتواستاتيك هيپوتانسيون
- تحريك پاراسمپاتيك
- اختلالات عصبي و رواني بخصوص بصورت خودكشي
- احتباس سديم كه نمك خودش فشار خون را بالا ميبرد پس بايد به مريض توصيه كنيم كه رژيم كم نمك داشته باشد و كار ديگر اينست كه يك ديورتيك دفع كننده سديم هم تجويز كنيم. به علت عوارض فوق و نيز اينكه تعداد زيادي داروي ضد فشار خون مناسب ديگر در دسترس هستند، از رزرپين مگر در موارد خاص و استثنايي استفاده نميشود.
پس از بررسي داروهايي كه روي مراكز عصبي اثر ميكنند، نوبت به اعصاب پيش عقدهاي ميرسد، ولي دارويي كه روي اعصاب پيش عقدهاي موثر باشد نميشناسيم.
اين داروها داروهاي مناسبي نيستند و عوارض زيادي را بجا ميگذارند، داروهاي فالج عقدهاي هم عقدههاي سمپاتيك و هم عقدههاي پاراسمپاتيك را بلوك ميكنند. يعني تمام سيستم سمپاتيك و پاراسمپاتيكي شخص فلج ميشو د وبيمار دچار مشكلاتي ميگردد پس اين داروها را در مواقع خاصي تجويز ميكنيم. مثل موقعي كه لازم باشد بطور كل اثر سمپاتيك را در شخص از بين ببريم. مثلاً هنگاميكه فشار خون شرياني ناگهان خيلي بالا رفته باشد (در فوريتهاي فشار خون يعني فشار دياستوليك بيشتر از 140 ميلي متر جيوه و و فشار سيستوليك بيشتر از 200-240 ميليمتر جيوه. اگر فشار خون سيستوليك شخص تا 21-22 بالا برود، شايد ناگهان يك رگ مغزي او پاره شود و شخص فلج گردد و يا انفاركتوس كند، رگ چشمش پاره شود و خونريزي كند و ... در اين حالات وضعيت مريض بسيار خطرناك است. از اين گروه فقط يك دارو در معالجه فشار خون بكار ميرود. Trimethaphan Camsylate: از طريق IV در معالجه كريزهاي فشار خون بكار ميرود. اين دارو سريعاً سبب افت فشار خون ميگردد و بنابراين در بيماران ذكر شده در قبل كاربرد دارد. و در اين موارد مي توان از اثرات ضد پاراسمپاتيكي آن چشم پوشي كرد.
عوارض اين دارو شامل سمپاتوپلژيا (ارتواستاتيك هيپوتانسيون و Sexual Dysfunction) و پارسمپاتوپلژيا (يبوست، احتباس ادرار، گلوكوما، خشكي دهان، تار شدن ديد و ...) است.
در فوريتهاي فشار خون علاوه بر داروهاي فالج عقدهاي، داروهاي قوي ديگر شل كنندههاي عضله صاف هستند كه يكي از قديمي ترين آنها سديم نيتروپروسايد است كه از راه تزريقي مصرف ميشود. كار ديگر اينست كه سريعاً مقدار زيادي از حجم خون را كم كنيم، و اين همان كاري است كه خود بدن هم انجام ميدهد. يعني تا فشار خون خيلي بالا ميرود، يكي از رگها را پاره ميكند و خون به بيرون ريخته ميشود ولي در مورد رگ مذكور انتخاب خاصي صورت نميگيرد و شايد رگ مغز را پاره كند و منجر به خونريزي مغزي شود. پس بجاي اينكه باعث دفع خون شويم، با تزريق يك ديورتيك قوي و دفع مقدار زيادي ادار از حجم مايعات بدن و در نتيجه حجم خون ميكاهيم.
پس داروهاي فالج عقدهاي، شل كنندههاي عضله صاف (سديم نيتروپروسايد، هيدرالازين و ديازوكسايد) و ديورتيكها (فوروسمايد) همگي ميتوانند سريعاً فشار خون را پايين بياورند. اين داروها همه تزريقي هستند. اما در حال حاضر داروهاي خوراكي هم وجود دارد ، مثل پرازوسين و از CCB ها نيفيديپين.
آنچه مهم است اين است كه بايد بخاطر بسپاريم كه در حالتهاي فوري فوق بايد مريض را بستري كرد و سريعاً فشار خون او را پايين آورد. ولي بايد مراقب بود كه به محض مواجهه با يك حالت فوريتي و اورژانس پزشكي سرم نمكي وصل نشود چون فشار خون را با زهم بالا ميبرد.
حال به گروه ديگري از داروهاي ضد شار خون مي پردازيم:
Adrenergic neuron Blocking Agents: a
اين داروها از طريق ممانعت از آزاد شدن طبيعي NE از نورون سمپاتيكي پس عقدهاي، فشار خون را كاهش ميدهند.
Guanetidine: مانع آزاد شدن NE (اگزوسيتوز وابسته به كلسيم) در نتيجه بمروز كار ماشين ذخيره و ساخت در انتهاي عصب آهسته ميشود.تايين اين مسئله را در بيماران به اين صورت مي بينيم كه وقتي داروي فالج عقدهاي تزريق كنيم، يك دقيقه بعد فشار پائين ميآيد ولي پس از تجويز گوانتيدين 4 روز بعد فشار پايين ميافتد. چون بمروز مانع NE Release ميشود و در نتيجه آهسته آهسته بيوستنتز NE هم مختل ميگردد. در حالت عادي وقتي Action Potentioal به انتهاي عصب ميرسد، موجب Ne Release ميگردد ولي مصرف گوانتيدين آزاد شدن فيزيولوژيك NE را بلوك ميكند.
اثرات داروهاي مختلف بر آژاد شدن NE از انتهاي نورون پس سيناپسي سمپاتيك:
Clonidine (Alpha2 Agonist) – موجب كاهش آزادسازي NE مي گردد (با اثر بر CNS)
YOhimbine(Alpha2 Antagonist) موجب افزايش آزاد سازي NE مي گردد.
Guanethidine (مهار كننده اگزوسيتوز) – موجب كاهش آزاد سازي NE مي گردد.
عوارض ناشي از مصرف گوانيتيدين عبارتند از:
1- ارتواستاتيك هيپوتانسين (تمام داروهاي ضد سمپاتيك اين عاارضه را ايجاد مي كنند.
2- Post Exercise Hypotension
3- Parasympathetic Overtone
4- General Skeletal Muscle Weekness (كه مثلاً بصورت رد پشت تظاهر ميكند)
Tyramine (جابجا كردن NE از محلهاي ذخيره – موجب كاهش آزاد سازي NE مي گردد.
وقتي NE از انتهاي نورون آزاد شد و به خون ريخت، توسط COMT متابوليزه ميگردد. ما دارويي كه از اين طريق اثر ضد فشار خون داشته باشد، نميشناسيم. قسمتي از NE آزاد شده نيز روي گيرندههاي آلفا و بتا مينشيند. داروهاي مهم و موثر ضد فشار خون با تداخل در اين مرحله كار خود را انجام ميدهند.
NE جاري در خون روي گيرندههاي الفا يك و الفا دو عضلات صاف نشسته و سبب انقباض عضله مي گردد. اما قسمتي از اين NE نيز از طريق گيرنده هاي الفا دو (حدود 80% كل NE آزاد شده) Reuptake مي گردد. در واقع گيرنده الفا دو مثل يك دريچه نگهباني است كه مراقب وضع اپي نفرين و نور اپي نفرين در گردش خون است. اپر اين دريچه ميزان NE را طبيعي گزارش كند، ماشين ترشح كننده NE بمقدار طبيعي NE ترشح مي كند و بهمين ترتيب اگر مقدار NE را كمتر و يا بيشتر از حد طبيعي گزارش كند، ميزان ترشح آ« بترتيب زياد و كم خواهد شد.
همانطور كه مي دانيد انقباض عضلات صاف بخاطر اثر NE روي گيرندههاي الفا يك و الفا دو است حال ببينيم اگر داروهاي ضد پيرندههاي فوق را بكار ببريم چه نتيجهاي خواهند داشت؟ فرض مي كنيم انقباض عضله 50% توسط گيرنده الفا يك و 50% توسط گيرنده آلفا دو صورت بگيرد. اگر داروي ضد پيرنده الفا 2 بكار ببريم رگ گشاد ميشود. چون اثر منقبض كنندگي الفا دو در قسمت A از بين مي رود و عضله نصف ميزان سابقش منقبض مي گردد پس بايد فشار خون شرياني پايين بيايد. ولي اين دارو در عين حال روي گيرنده الفا دو در محل B هم اثر كرده و آن را نيز بلوك ميكند. پس گيرنده فوق عمل نميكند و نميتواند ميزان NE خون را درست گزارش كند، چون بلوك شده و متوجه NE موجود در خون نميشود. پس اشتباهاً پزارش مي كند كه NE در خون وجود ندارد. در نتيجه ميزان ترشح NE افزايش يافته و اين ميزان قادر به اثر روي هيچكدام از مناطق A و B نيست و فقط روي قسمت الفا يك اثر كرده و با تحريك آن سبب افزايش نيروي انقباضي عضله ميشود در نتيجه فشار خون هم پائين نميآيد.
بر عكس اگر يك داروي ضد الفا يك مثل پرازوسين بكار ببريم كه از داروهاي خوب ضد فشار خون شرياني است، گيرنده آلفا يك را بلوك ميكندو نيروي انقباضي عضله 50% كم ميشودولي ميزان اثر گيرنده آلفا دو روي انقباض ار تغيير نمي-دهد. (در اصل عضله مهم بايد بالاخره تعدادي تونوس داشته باشد و منظور ما اين نيست كه فشار مثلاً آز 12.5 به صفر برسد بكله مي خواهيم آن را بحدود 9 برسانيم. از طرفي چون الفا دو ميزان NE خون را طبيعي گزارش ميكند، پس ميزان ترشح هم طبيعي باقي خواهد ماند. سيستم سمپاتيك در دو محل اثر ميكند: يك قلب و ديگري عروق. در بخشي قلبي سمپاتيك گيرنده بتا يك) يكسري داروها موثرند مثل: پروپرانولول، متوپرولول، نادولول و ... تمام اين داروها در يك چيز مشتركند و آن ضد سمپاتيك قلبي بتا دو آنهاست. يعني اثر ضد اينوتروپ قلبي دارند. تفاوت اثر آنها در اين است كه بعضي از آنها روي گيرنده بتا دو هم موثرند يو يا خصوصيات ديگري دارند.
مثلاً متوپرولول Metoprolol هم اثر ضد آلفا يك دارد و هم اثر ضد بتا دو. اثر ضد بتايك آن برابر پروپرانولول است ولي اثر ضد بتا دو يك پنجاهم تا يك صدم اثر پروگرانولول است. پس نسبت به پروپرانولول براي قلب اختصاصي تر است.
نادولول Nadolol) دارويي است كه اثر ضد بتا يك و بتا دو آن برابر پروپرانولول است ولي متابوليزه نميشود پس بايد يكبار در روز مصرف شود چون در بدن جمع ميشود.
لابتالول Labetalol به جز اثر ضد بتا يك و بتا دو، وقفه دهنده الفا هم هست. كه اين اثر يك خاصيت بسيار خوب است. چون در خون تعدادي Circulating Epinephrine هم وجود دارد كه در بعضي مواقع ميزان آن حتي از NE خون هم بيشتر ميشود مثلا در فئوكروموسيتوم كه ميزان E از NE بيشتر ميشود و اين دارو با دوز بيشتر در اين موارد بسيار موثر است.
متوپرولول در بيماران فشار خوني مبتلا به آسم جانشين خوبي بجاي پروپرانولول است.
با ساتفاده از رنگ آميزيهاي خاص NE ميبينيم كه در عصب در نزديكي ميتوكندري مجموعههايي (وزيكولهاي) حاوي NE وجود دارد مكانهائيكه Innervation سمپاتيك در آنها زياد است، يكي چشم است (كه در تاريكي و روشنايي بهرمراه پاراسمپاتيك اثرات خويش را اعمال ميكنند) و يدرگي مراكز وازوموتور كف بط چهارم هستند
مهار كنندههاي آنژيوتانسين:
رنيني كه از كليه ترشح ميشود آنژيوتانسينوين را به آنژيوتانسين اگر رگ كليه منقبض شود رنين بيشتري ترشح ميشود و اگر رگ كليه منبسط شود ترشح رنين كاهش خواهد يافت. در واقع بايد گفت فعاليت زنين كم و زياد ميشود چون خود رنين كم وي ازياد نميشود. يك آنزيم ريوي عمل Converting را انجام داده و آنژيوتانسين I را به II تبديل ميكند. آنژيوتانسين I را به II تبديل ميكند. آنژيوتانسين II دو عمل انجام ميدهد. يكي اينكه مستقيماً روي گيرنده آنژيوتانسين روي عروق شرياني كه گيرنده خاصي است و بطي به آلفا و بتا ندارد اثر كرده و باعث انقباض عروق و بالا رفتن فشار خون شرياني مي گردد. و ديگر اينكه ترشح آلدوسترون از عده فوق كليوي را نيز افزايش مي دهد كه آلدوسترون سبب احتباس نمك و بالا رفتن فشار خون ميگردد. پس داروهاي ضد آنژوتانسين II در پايين آوردن فشار خون موثر خواهند بود. در حالت طبيعي تحت تاثير عوامل ذكر شده آنژيوتانسين I و II و III در بدن توليد ميشود كه آؤتريولها را منقبض ميكنند.
اگر داروي مصرف كنيم كه عمل Concerting Enzyme را مهار كند و مانع تبديل آنژيوتانسين I به II گردد، آلدوسترون كمتري ترشح ميشود و احتماس نمك كمتري خواهيم داشت و از طرفي عروق شرياني هم كمتر منقبض ميگردند و لذا فشار پائين خواهد آمد. اما رد اين صورت آنژيوتانسين I افزايش خواهد يافت كه اهميتي ندارد. چون آنژيوتانسين I نسبت به II يك وازوپرسور بسيار ضعيف است. داروهاي اين دسته عبارتند از كاپتوپريل و انالاپريل
راه ديگر استفاده از داروي ضد گيرنده آنژيوتانسين II است كه روي گيرنده آنژيوتانسين II مينشينند و مانع اعمال اثر ميشوند. سر دسته اين داروها سارالازين Saralazine است.
داروهاي مهار كننده Converting Enzyme نسبت به ضد گيرندهها، داروهاي بهتري هستند.
راه ديگر كاهش فشار خون استفاده از بتا بلوكرها ست چون بلاكرها فعاليت رنين را در كليه كم ميكنند.
5-
بتابلوكرها: a
(مكانيسم عمل؟):
ü كاهش CO و
ü HR و
ü Contractility (اثرات روي)قلب ميشوند.
ü سبب كاهش فعاليت آدرنرژيك مركزي و
ü ترشح رنين
ميشوند.
در افراد دچار HTN + تاكيكاردي موثرتر هستند. در استفاده توام با ديورتيكها (ديورتيك ç افزايش رنين(درست مثل اينه كه رنين همون ادراره!)، بتابلوكر ç كاهش رنين) قدرت ضد فشار خون آنها افزايش مييابد. مهاركنندههاي بتا يك بدون كاهش اثر ضد فشاري آنها عوارض ريوي كمتري دارند. اين داروها مرگ و مير و ميزان بستري شدن ناشي از CHF را كم ميكنند هم بتا و هم آلفا بلوكر محيطي هستند:. Carvedilol و لابتولول
كنترانديكاسيون BB: (ABC…..PQRS)
1- آسم (A)
2- بلوك درجه 2 و 3 (B)
3- COPD (C)
4- بيماريهاي عروق محيطي (P)
5- Q (كنترانديكاسيون!)
6- رينود (R)
7- SSS (S) a
مهار انتخابي گيرندههاي آلفا يك پست سيناپتيك سبب كاهش مقاومت عروقي محيطي و افت فشار خون ميشود. آلفا بلوكرها تا حدي چربي خون را كاهش ميدهند{؟}.
سبب كاهش مرگ و مير ناشي از HTN و CHF نميشوند. در درمان BPH و فئوكروموسيتوم موثر هستند. a
بيشتر بطور سانترال عمل {؟} ميكنند. در بيماران دچار نوروپاتي اتونوم كه HTN نوساني دارند موثر است.
عوارض: (خري!)
ü خواب آلودگي،
ü خشكي دهان و
ü Rebound HTN
ü Impotence a
2- Ca Channel Blocker a (آونّد!)(CCB))(دود!) :كانال كلسيمي نوع L را بلوك ميكنند. (TL!)
(بلوك كننده) كانال كلسيمي نوع T (در) توسط Ethosuxemide در تالاموس بلوك ميشود كه در درمان صرع ابسنس بكار ميرود.
i. ديهيدروپيريديني: نسل قديم Nifedipin(آدالات) نسل جديد: Amlodipine بيشتر روي عروق اثر ميگذارند. اين گروه چون اتساع عروقي ميدهند، سيستم رنين-آنژيوتانسين را فعال ميكنند و ادم ميدهند. نيفيديپين تاكيكاردي رفلكسي ميدهد. آملوديپين و خانواده آنها تنها كلسيم بلوكرهايي هستند كه بقاء بيمار CHF را افزايش نميدهند. البته كاهش هم نميدهد و اگر قرار باشد در CHF كلسيم بلوكر بدهيم، آملوديپين و خانواده آن انتخابي است.نيموديپين (داروخانه دكتر شاهرخي دارد هر 10 عدد آن حدود 5500 تومان است 11/88) اختصاصا در عروق مغز اثر ميكند. (نسل جديد دي هيدروپيريديني) استفاده ميشود در SAH. و ريسك وازواسپام را كاهش ميدهد. نيفديپين كوتاه اثر در درمان HTN بكار نميرود و اگر قرار است استفاده شود از Nifedipin –SR استفاده ميشود. كلسيم بلوكرها جزء خط اول درمان HTN هستند ولي نيفيدپين ساده جزء درمان HTN نميباشد.
ii. وراپاميل: بيشتر قلبي است، براديكاردي شديدتري نسبت به بقيه ميدهد.
iii. ديلتيازم: قلبي عروقي است.
در {PSVT}PSVT وراپاميل يا ديلتيازم ميدهيم.
در رينود نيفديپين يا ديلتيازم ميدهيم
وراپاميل را نبايد با بتابلوكر همزمان تجوير كرد، چون ممكن است بلوك بدهد ولي ديلتيازم را با احتياط ميتوان تجويز كرد.
عوارض: (داروي آوند مال بابي ته! ضرر دارهها!)
1- بلوك قلبي و
2- ادم با دي هيدروپيريدين
3- براديكاردي
4- يبوست: عضله صاف را شل ميكنند، پس ميتوانند يبوست بدهند.
5- توكوليتيك:بعنوان توكوليتيك گاهي بكار ميروند.
6- (علل دارويي) هيپرپلازي لثه ميتوانند بدهند (مثل فنيتوئين و سيكلوسپورين) a
3- ACE I: تبديل آنژيوتانسين I به II را مهار ميكنند. a
4- ARB ها: رسپتورهاي آنژيوتانسين II را بلوك ميكند. a
هر دو دسته در HTN مزمن در خط اول درمان هستند.
در ديابت و CHF به همراه فشار خون، هر دو گروه انتخابي هستند.
در IHD همراه با HTN فقط ACE Inh ها انتخابي هستند چون ACE Inh ها و استاتينها پلاك آترواسكلروزي را Stable ميكنند و ريسك حوادث كرونر در اثر پاره شدن پلاك را كاهش ميدهند.
در كريز فشار خون در اسكلرودرمي ACEI انتخابي است
در HTN ناشي از تنگي دوطرفه شريان كليه ACEI انتخابي است و ميتوان ARB هم تجويز كرد.
داروهايي كه Survival را در CHF افزايش ميدهند: (اب نه AA!)
1. ACEI
2. َARB
3. اسپيرونولاكتون
4. بتابلوكر
5. تركيب نيترات - هيدرالازين (هيدرالازين آفترلود و نيترات پرهلود را كاهش ميدهد).
در نفروپاتي ديابتي هم در پيشگيري و هم در درمان موثر ميباشند. ACEI و ARB در مرحله ميكروآلبومينوري ممكن است باعث بدتر شدن نفروپاتي شوند و در مرحله پروتئينوري آشكار سير نفروپاتي را طولاني مي-كنند.
در ديابتيها َACEI ميدهيم تا فشار به كمتر از 80/130 برسد و اگر پروتئينوري داشت، فشار بايد كمتر از 75/125 باشد
در كل در ديابت تيپ I اگر پروتئينوري داشت، ACEI و در ديابت تيپ II اگر پروتئينوري داشت، ARB انتخابي است.
بعد از MI، َACEI ها Remodeling را كاهش ميدهند.در نتيجه Ejection Fraction نهايي بهتر خواهد بود و كمتر افت ميكند (همچنين ARBها)
در گلومرونفريتهايي كه پروتئينوري بيش از 1 گرم در روز داشته باشند، ACEI و ARB سير نفروپاتي را كاهش ميدهند. (ربطي به BP فرد ندارد).
در گلومرونفريتها در CRF تركيب ACEI و ARB (كاپتوپريل و لوزارتان) هم بكار ميرود.
كاپتوپريل ريسك سنگ سيستيني را كاهش ميدهد.
عوارض ACEI:
C: Cough
ََA: Angioedema
P: K Elevation (هيپركالمي)
T: Taste
O: اوليكوهيدرآمنيوس
P: Pruritus
RI: Renal Insufficiency – تنگي دو طرفه شريان كليوي
L: Leukopenia
سه عارضه سرفه، آنژيوادم و لكوپني در َARB ديده نميشود (cal!). و اختلال چشايي مربوط به كاپتوپريل است.
كاپتوپريل يك عارضه كليوي (MGN) هم ميدهد. (گلومرونفريت مامبرانوس)
تست نيتروپروسايد براي بررسي كتون توسط كاپتوپريل و د پنيسيلامين به طور كاذب مثبت ميشود (در DKA)
پمفيگوس فولياسه هم (عوارضي كه) فقط توسط كاپتوپريل ايجاد ميشود(3 تا).
كاپتوپريل يك گروه تيول دارد كه باعث اين عوارض ميشود مثل:
1. پمفيگوس فولياسه و
2. اختلال چشايي و
3. MGN و ..
كنترانديكاسيون ACEI :
ü را در مبتلايان به آنژيوادم ارثي و
ü در حاملگي به ويژه در سه ماهه دوم و سوم نبايد تجويز كرد (به كليه جنين آسيب ميزند)
Aliskiren: داروي ضد هيپرتانسيون كه عمل رنين را مهار ميكند (مهار كننده رنين) a
{ كلسيم كانال بلوكرها:
با كم كردن كلسيم داخل سلولي سبب شل شدن عضلات ميشوند. دي هيدروپيريدينيها مثل نيفيديپين، آملوديپين، پيكارديسين (PAN) و غير دي هيدروپيريدينها مثل وراپاميل و ديلتيازم.به تنهايي يا با تركيب با ACEI ، بتابلوكرها و آلفا يك بلوكرها بكار ميروند ولي با ديورتيكها اثر يكديگر را تشديد نميكنند.
بهترين انتخاب در HTN + آنژين ميباشد.
عوارض: (سگا!)
ü سردرد
ü گر كرفتگي
ü ادم ( خصوصاً با آدالات)
كنترانديكاسيونها:
ü CHF
ü بلوك درجه 3 و 2}
{(2) CCBها: كلسيم داخل سلولي عضله قلب كمتر از كلسيم خارج آنست. هنگام انقباض كلسيم رون سلول عضلاني قلب باعث جدا شدن رسپتور كلسيم از تروپونين ميشود كه در نتيجه اكتين و ميوزين نيز از هم جدا ميشوند (روي هم نمي لغزند) و عضله شل ميشود. در عروق همين عمل با مكانيسم ديگري صورتي مي گيرد.
افزايش يون كلسيم در سلول عضله صاف جدار عروق باعث اتصال آن به كالمودولين ميشود ميشود در نتيجه MLCK (Myosin light chain kinase) و ميوزين فسفريله شده و تداخل عمل آن با Actin سبب انقباض ميشود. پس داروهاي متضاد كلسيم هم اثر عروقي و هم اثر قلبي دارند. يعني هم باعث كاهش برون ده قلبي و هم كاهش TPR ميشوند و چون در دو جا اثر ميكنند، از داروها ضد فشار خون پر مصرف هستند.
Verapamile، Nifedipine، Diltiazem از داروهاي اين گروهند. از داروهاي فوق وراپاميل بيشترين اثر و نيفيديپين كمترين اثر را روي قلب دارند.} a
5 - وازوديلاتورها: اين گروه از طريق: a
i. آزاد كردن NO و در نتيجه افزايش CGMP اثر ميكنند. مثل :
1. نيترات و
2. نيتريت و
3. احتمالاً نيتروپروسايد و
4. شايد هيدرالازين (اين مكانيسم براي نيتريت و نيترات ثابت شده است) نيترات و نيتريت بيشتر روي وريد اثر دارند بيشتر پره لود را كاهش ميدهند. در نيتروپروسايد اثر روي وريد و شريان يكسان است و هم پره لود و هم آفتر لود را كاهش ميدهند.
ii. باز كردن كانال پتاسيم كه مكانيسم
1. مينوكسيديل و
2. ديازوكسايد است.
نيتروگليسرين به صورت انفوزيون IV در درمان كريزهاي فشار خون از جمله Malignant HTN بكار ميرود. همچنين نيتروپروسايد، كه خيلي سريع اثر ميكند و وقتي انفوزيون قطع ميشود، در عرض چند دقيقه اثرش از بين ميرود (در كمتر از يك دقيقه) و اثر نيتروگليسرين در عرض 5 دقيقه از بين ميرود.
نيتروپروسايد در شريان اثر خوبي دارد، مثلاً در مسموميت با تركيبات ارگو كه فرد دچار وازواسپاسم شرياني شده است، مي توان براي برطرف كردن وازواسپاسم از نيتروپروسايد استفاده كرد. نيتروپروسايد بيش از چند روز نبايد استفاده شود، چون باعث مسموميت با سيانيد ميشود. در ساختمانش سيانيد دارد.
هيدرالازين در كريزهاي فشار خون در بارداري انتخابي است كه به صورت دوزهاي بولوس بكار ميرود (هر 20 دقيقه). عارضه آن لوپوس دارويي است كه در اين صورت دارو بايد قطع شود. اگر فقط تست ANA را مثبت كند، دارو نبايد قطع شود. همچنين ميتواند (عارضه بعدي) ترومبوسيتوپني نوزادي بدهد.
(عارضه) نيتريت مت هموگلوبينمي ميدهد كه باعث سيانوز ميشود. در بيماري كه بيماري قلبي عروقي دارد ولي بيماري ريوي ندارد ولي سيانوز دارد بايد به مت هموگلوبينمي شك كرد. . داپسون و Prilocaine هم ميتوانند مت هموگلوبينمي بدهند. از اين ويژگي نيتريت در مسموميت با سيانيد استفاده ميكنند، چون نيتريت م تهموگلوبينمي ميدهد و باعث ميشود سيانيد به متهموگلوبين متصل شود.
براي اينكار ميتوان آميل نيتريت استنشاقي به فرد تجويز كرد كه بسيار سريع هم اثر ميكند يا ميتوان نيتريت سديم وريدي داد. بعد ميتوان تيوسولفات سديم تجويز كرد كه سيانيد به صورت تيوسيونات از ادرار دفع شود.
هيدرالازين بيشتر از پرازوسين تاكيكاردي رفلكسي ميدهد. پرازوسينFirst Dose Efect ايجاد ميكند و بيشتر هيپوتانسيون ميدهد، چون اگر تاكيكاردي ايجاد شود كه فشار افت نميكند. و چون هيدرالازين بيشتر تاكيكاردي رفلكسي ميدهد، در IHD نبايد تجويز شود. چون تاكيكاردي ميتواند آنژين را بدتر كند.
وازوديلاتورها ديسك CHF را در طولاني مدت افزايش ميدهند.
بيان ميشود احتمالاً مكانيسم ضد HTN تيازيد وازوديلاتوري است. تيازيد خط اول درمان CHF است و بقاء بيمار را افزايش ميدهد. غير از كلسيم بلوكرها و تيازيد كه خط اول هستند، بقيه وازوديلاتورها خط دوم محسوب ميشوند.
مصرف سيستميك مينوكسيديل هيپرتريكوزيس و پريكارديال افيوژن ميتواند بدهد. مينوكسيديل در CRF كه فشار خون مقاوم پيدا ميكنند گاهي تجويز ميشود ولي در طولاني دمت ريست CHFرا زياد ميكند.
ديازوكسايد ميتواند هيپرتريكوز و هيپرپليسمسي بدهد، چون ترشح انسولين را كاهش ميدهد. چون كانانل K را در سلولهاي بتا باز ميكند.
سولفونيل اوره و مگليتينيد كانال K را ميبندد و ترشح انزولين را افزايش ميدهد.
داروهايي كه كانال K را باز ميكنند
- ديازوكسايد
- والپورات سديم
- مينوكسيديل
داروهايي كه كانال K را ميبندند.
- سولفونيلل اوره
- مگلتينيد
- آ«تي آريتميهيا كلاس III
ديازوكسايد در كريز فشار خون و انسولينوما (نزيديو بلاستوزيس) هم استفاده ميشود.
اكروتايد كه آنالوگ سوماتوستاتين است هم ترشح انسولين را كاهش ميدهد. a
{ (2) Vasodilators:
راه ديگر كاهش فشار خون استفاده از شكل كنندههاي عضلات صاف است. كه از اطريق گليكوپروتئينها، CAMP، CGMP روي سلول اثر كرده و سبب شل شدن عضله ميشوند. سر دسته ان داروها هيدرالازين Hydralazine است. داروهاي ديگر اين گروه عبارتند ا : مينوكسيديل، ديازوكسايد (كه گفتيم در فوريتهاي فشار خون بكار مي-رود) و Guancydine محل اثر داروهاي فوق آرتريولها هستند. اين داروها ضد سمپاتيك نيستند بلكه شكل كننده مستقيم عضلات صاف ميباشند. پس موجب گشادي رگ و كاهش فشار خون شرياني ميشوند. كاهش فشار خون باعث تحريك بارورسپتورهاي قوس آئورت ميشود . اين بارورسپتورها مثل نگهبان مراقب وضعيت فشار خون هستند و به محض كاهش فشار با مدو مكانيسم آنرا به وضع طبيعي بر مي-گردانند:
1- افزايش ريت قلب
2- انقباض عروق
پس در نتيجه شل شدن عضلات جدار عروق و افت فشار خون، با رورسپتور تحركي ميشود و اولين كاري كه انجام مي-دهد اين است كه ريت قلب را زياد ميكند. پس عارضه مصرف شل كنندههاي مستقيم عضله صاف، تاكي كاردي است ولي داروهاي ضد سمپاتيك چنين عارضه-اي ندارند.
از مينوكسيديل يك استفاده ديگر هم ميشود. يعني بجز وازوديلاتاسيوني كه ايجاد ميكند، باعث تحريك يكي از مراحل DNA سازي سلولهاي سازنده مو نيز باعث رشد مو ميشود. ريزش مو يا بعلت افزايش آندروژن است و يا در سنين متوسط در برخي خانمها رخ ميدهد كه مينوكسيديل ميتواند آن را برطرف كند.
يكي ديگر از داروهاي اين گروه Na-Nitroprouside است كه هم روي شرائين و هم وريدها اثر ميكند، بسيار قوي بوده و در فوريتها بكار ميرود. a}
{ Direct Vasidilator:
{؟}
1) سبب كاهش مقاومت عروق محيطي ç كاهش Afterload ميشوند و
2) بطور رفلكسي باعث افزايش فعاليت سيستم سمپاتيك RAAS و در نتيجه:
o احتباس آب و Na و
o تاكيكاردي ميشوند.
{موقعيت در درمان فشار خون بالا} داروها خط اول نيستند. در تركيب با بتابلوكرها و ديورتيكها موثرتر هستند.
هيدرالازين سبب افزايش NO ميشود عوار ض آن لوپوس دارويي است. مينوكسيديل درCHF كاربرد دارد عوارض آن پريكارديال افيوژن و هيپرتريكوز است. كنترانديكاسيون هر دو (هيدرالازين و مينوكسيديل) تنگي شديد عروقي كرونري است. (Vascular Steal Syndrome) }
6 - تيازيدها: هم ديورتيك و هم ضد فشار خون ميباشند. a
يك اثر ديورتيك و يك اثر ضد فشار خون دارد كه اين دو اثر يكي نميباشد. اول مصرف ممكن است كمي ديورز بدهد ولي بعد از مدتي مكانيسم ضد فشار خوني آن وازوديلاتوري است (احتمالاً)
يك داروي خيلي خوب در HTN مزمن ميباشد و در بعضي مطالعات ديده شده كه از بقيه داروهاي ضد فشار خون بهتر ميباشد.
تيازيد و كلسيم بلوكرها در افراد مسن فشار را بهتر پايين ميآورند.
عوارض تيازيد
هيپراوريسمي
هيپركلسمي
هيپوكالمي
هيپوناترمي رقتي (دفع سديم ابيشتر از دفع آب ميباشد)
آلكالوز متابوليك
هيپرلييدمي (LDL را افزايش ميدهد)
تورمبوسيتوپني با اثر روي مگاكاريوسيت
ساختمان تيازيد شبيه سولفوناميدها است و ممكن است در افرادي كه به سولفوناميد حساسيت دارند، واكنش حسايتي بروز كند. تيازيد آنالوگ ADH است.
تيازيد سطح خوني ليتيوم را افزايش ميدهد.
تيازيد باعث زردبيني (Xantopsia) ميشود مثل ديگوكسين
كاربرد باليني:
ديورتيك
درمان HTN مزمن
پيشگيري از سنگهاي كلسيمي
تيازيد هيپوكالمي ميدهد و هيپوكالمي باعث هيوسيتراتوري
بنابراين وقتي تيازيد را به مدت طولاني به عنوان پيشگيري از سنگ مي-دهيم، يا بايد به همراش سيترات پتاسيم بدهيم يا تريكيب تيازيد با كي نگهدارنده پتاسيم مثل آميلورايدتجويز كنيم.
تريامترن خودش سنگ ايجاد مي كند. a
{ ديورتيكها:
تيازيدها: با دوز كم 6/25-50 mg/d به عنوان خط اول استفاده ميشود. تيازيدها در تركيب با ACEI ، ARB و بتابلوكرها سبب كاهش حجم خون و در دراز مدت وازوديلاتاسيون ميشود ولي در تركيب كلسيم بلوكرها كمتر موثر است.
(اثرات مفيد) تيازيدها حوادث قلبي، عروقي را كم ميكنند. دوز بالاتر توصيه نميشود چون سبب:
1. هيپوكالمي،
2. افزايش كلسترول و
3. مقاومت به انسولين ميشود.
كنترانديكاسيونها:
-
DM ،
-
ديس ليپيدمي (نسبي)،
-
نقرس،
-
هيپوكالمي (مهمترين)
Loop Diureticها: اغلب در HTN به همراه:
1) كاهش GFR (مثل Cr>2/5،
2) CHF و
3) احتباس Na و
4) ادم و
5) يا همراه با مينوكسيديل بكار ميروند.
كنتر انديكاسيونهاي آنها: مثل تيازيدهاست.
آميلورايد و تريامترن= ضعيف هستند و بيشتر در تركيب با تيازيدها براي كاهش هيپوكالمي كاربرد دارند.
كنترانديكاسيون:
-
نارسايي كليه و
-
K بالا.
آلداكتون: به تنهائي يا توام با تيازيدها بكار ميرود.
انديكاسيونهاي اختصاصي:
1- هيپرتانسيون اسانسيل با رنين پائين
2- هيپرتانسيون مقاوم
3- آلدوسترونيسم اوليه
سبب كاهش مرگ و مير در CHF ميشود.
عوارض: ژنيكوماستي، ناتواني جنسي، اختلال در Mense
كنترانديسكاسيون: RF (در 3
(Eplerenone عوارض آنتي آندروژنيك فوق را ندارد).}
{(2) Diuretic Agents:
{ دسته ديگري از داروها كه در افزايش فشار خون بكار ميروند، ديورتيكها هستند. اين داروها دفع كننده سديم هستند و بسته به محل و چگونگي اثر آنها را تقسيم بندي ميكنند
محل اثر يك دسته از ديورتيكها شاخه بالا روي لوله هنله است و عملشان مهار جذب مجدد نمك و آب است. مثل اتاكرينيك اسيد و فوروسمايد. محل اثر دسته ديگري از ديورتيكها قسمت رقيق كننده قشري است و دفع كلرو سديم و پتاسيم را زياد ميكند مثل كلروتيازيد و هيدروكلروتيازيد.
بين داروهاي دسته اول و دوم تفاوتي هست. دسته اول موجب دفع سديم و آب ميشوند و دسته دوم موجب دفع سديم و پتاسيم ميشوند. پس يكي از عوارض مصرف داروهاي دسته دوم هيپوكالمي است. بيمار احساس خواب آلودگي و بي حالي ميكند. تمايلب به كار كردن و راه رفتن و يا هر نوع فعاليت ديگر ندارد و و به سختث قادر به رانندگي است. در واقع تمام علائم كاهش پتاسيم را نشان ميدهد. توصيه ما به اين بيمار مصرف آب پرتقال يا نارنگي و يا مصرف محلول كلريد پتاسيم است و هر رو صبح يك قاشق غذا خوري تا علائم كمبود K برطرف شود.
دسته سوم داروهايي هستندكه روي توبولهاي دور Distal Tubules و لولههاي جمع كننده Collecting tubules اثر مي كنند و كار آنها مهار جذب مجدد سديم است. مثل اسپيرونولاكتون و تريامترن. ولي اين داروها باعث دفع پتاسيم نميشوند. از بين دورتيكها دسته دوم بهتر از بقيه هستند كه متاسفانه سبب دفع پتاسيم ميشوند ولي اگر به مريض توصيكه كنيم كه به ههراه آن گوجي فرنگي، نارنگي و يا خود KCL مصرف كند. اين عيب هم بطرف شده و علايم كمبود پتاسيم را نشان نخواهد داد.
مدت اثر داروهاي دسته اول (اتاكرينيك اسيد و فوروسمايد) كوتاهتر از ساير ديورتيكهاست. در اين گروه ديورتيكهاي اوريكوزوريك Uricosuric را داريم كه شبب افزايش دفع اسيد اوريك بهمراه ادرار ميشوند پس بايد بهمراه آنها آب زيادي مصرف شود. در اثر استفاده از ديورتيكها ممكنست بيمار به استفاده از مواد قندي عدم تحمل پيدا كند و يا واكنشهاي آلرژيك در او رخ دهد. كه اين عوارض پس از دو سه ماه برطرف ميشود. در كل بسياري از عوارض داروهاي ضد فشار خون پس از يكي دو ماه برطرف ميشود، عدهاي معتقدند بيمار به اين عوارض عادت مي-كند ولي در هر حال آنچه مهم است اينست كه شكايتي ندارد.
اگر يك سلول عضله صاف را در نظر بگيريد علاوه بر گيرندههاي سمپاتيكي، تعداد زيادي گيرنده از انواع مختلف روي سلول وجود دارد كه يكي از آنها گيرنده 5 هيدروكسي تريپتامين 5-HT است. گيرندههاي S1,S2,S3 .
بعلاوه گيرندههايي براي VIP ، گيرنده موسكاريني و ... نيز وجود دارند. دارويي بنام كتانسرين Ketanserin كه ضد گيرندههاي 5-HT است مي تواند از داروهاي ضد افزايش فشار خون باشد.
علت وجود داروهاي مختلف فشار خون اين است كه در هر فرد وضعيت خاصي وجود دارد و بنابر وضع مريض بايد دارويي خاص تجويز شود. اگر نياز به داروي قلبي يا موثر بر عروق داشته باشد، دارويي از اين نوع تجويز ميشود. اگر اشكال مربوبه سيستم رنين-آنژيوتانسين باشد، كاپتوپريل و انالاپريل ميدهيم. اگر فشار خون خيلي بالا باشد، داروي فالج عقدهاي و اگر بيمار ادم داشته باشد، ديورتيك تجويز ميشود. بيمار ادم داشته باشد، ديورتيك تجويز ميشود. اگر يك بيمار چاق باشد و احساس كنيم كه چربي خون او بالاتر از حد طبيعي است، پرازوسين ميدهيم چون اين دارو حتي در مصرف طولاني مدت هم روي چربيهاي خون اثري ندارد.
حال بايد ديد براي درمان كسي كه هيپرتانسيون دارد چه بايد كرد؟ تامدتها معتقد بودند اول يك ديورتيك بدهيم تا نمك را دفع كند و مقداري عضلات صاف را شل كند و شخبص بدون عارضه بتواند به زندي خود ادامه دهد. البته به همراه آن ميوه جات تازه مصرف شود. ولي متوجه شدند مصرف طولاني مدت ديورتيكها در افزايش فشار خون شرياني موجب افزايش كلسترول خون كه كنترل آن از اهميت خاصي برخوردار است و افزاييش TG ميشود. علاوه بر عوارض فوق موجب كاهش HDL نيز ميشود كه مجموع اين اثرات خطر بروز حمله قلبي عروقي را زياد ميكند. در حاليكه هدف اصلي ما از كنترل فشار خون جلوگيري از حملات قلبي عروقي است پس هنگام تجويز اين ديورتيكها بايد مرتب چربي خون را كنترل كرده و مراقب عملكرد قلب باشيم.
اگر فشار خون بيمار خيلي بالا نباشد، اولي يك رژيم غذايي ميدهيم. شايد موثر واقع شود و محتاج به دارو نشويم. مثلا! توصيه مي كنيم بيمار نمك، كلسترول، چربي و كالري كمتري مصرف كند. در صورت امكان مرتب تمرين بدني داشته باشد، اصلاً سيگار مصرف نكند. تا حد امكان بيمار آرام باشد و زندگي را راحت بگيرد. (مصرف نمك كمتر باعث تقويت اثر داروهاي ضد فشار خون هم ميشود ولي عدم مصرف نمك توصيه نميگردد جون عوارضي را بدنبال دارد.)
درمان با يك دارو موثر است اما با چند دارو موثرتر خواهد بود. بعنوان مثال ديدهاند پروپرانولول به تنهايي 52% ، پروپرانولول بعلاوه يك ديورتيك 81% و پروپرانولول + هيدرالازين + ديورتيك 92% بيماران را بهبود بخشيده است. گاهي اوقات به پزشك اعتراض ميكنند كه چرا تعداد داروهاي تجويز شده زياد است و بايد توضيح بدهيم كه امكان بهبودي مريض زيثادتر ميشود. البته اين مسئله با زياد مصرف كردن دارو فرق دارد. آنچه چند سال پيش مورد قبول بود، Step By Step Approach يا درمان گام به گام بود. اول ديورتيك تيازيدي تجويز ميكنيم. اگر فشار خون بيمار پس از 15 روز كنترل نشد، پروپرانولول يا متيل دوچا يا رزرپين اضافه ميشود. اگر باز هم كنترل نشد، هيدرالازين، در صورت عدم كنترل، گوانتيدين و بالاخره كلونيدين اضافه ميشود. بايد متوجه باشيم كه جانشين نميكنيم، بلكه دارو را به داروهاي قبل اضافه ميكنيم.
گاهي مريض عليرغم اينكه ادعا ميكند دارو ر امصرف ميكند، بهبودي نمييابد. چند مشكل وجود دارد. يكي از مشكلات اين است كه به حرف پزشك گوش نميدهد. شما توصيه مي-كنيد نمك كم بخورد، اما كم مصرف كردن نمك از ديدگاه او با ديد شما فرق دارد. بايد برايش توضيح دهيد كه منظور از كم مصرف كردن نمك چيست؟ در عدهاي كه حتي چهارمين دارو را هم اضافه كردهايد ولي هنوز فشار خون بالاست، بايد از آشنايان بيمار سوال كنيد كه چقدر نمك مصرف ميكند.
عدهاي از افراد هستند كه زياد سرما ميخورند و از داروهاي سمپاتوميمتيك به ميزان زياد استفاده ميكنند كه اين داروها مقداري فشار خون را افزايش ميدهند. در اين موارد بايد به بيمار توصيه كنيد كه از سمپاتوميمتيك استفاده نكند و لو اينكه دچار احتقان و آب ريزش بيني باشد چون فشار خونش بالا مي رود و بايد يا از داروهاي انتي هيستامينيك استفاده كند و يا داروهاي ديگر.
نكتهاي كه اهميت زيادي دارد، اثرات جانبي برخي از داروهاي ضد فشار خون است. بعضي از اين داروها شخص را دچار مشكل كرده و از زندگي بيزار ميكند. و گرچه فشار خون بيمار كنترل ميشود، اما راضي نيست. چون مثلاً وقتي سيستم سمپاتيك شخص در اثر استفاده از دارو مختل شود، عمل بسياري از مناطق بدن مختل ميشود و توجه به اين مسئله مهم است كه 30 سال زندگي شخص مختل شده و تنها عدد فشار خونش تصحيح شده است.
ماريا مظاهري – مهشيد نيكوسرشت}
مهار كنندههاي RAAS (ACEI و ARB): اثرات آنها عبارتند از
1- مهار Ang II
2- كاهش فعاليت سيستم سمپاتيك
3- افزايش سطح برادي كينين (برادي كينين رگ را گشاد ميكند و باعث افزايش ماده P ميشود) ARB ها سبب بلوك رسپتور AT1 ميشوند.
هم به عنوان تك دارماني و هم به صورت تركيب با ديورتيكها، يا كلسيم بلوكرها يا آلفا بلوكرها بكار ميروند.
عوارض:
1- تشديد نارسائي كليه خصوصاً در شرايط:
a. CHF،
b. دهيدراتاسيون،
c. مصرف NSAID
2- سرفه خشك در 15% موارد
3- آنژيوادم 1% موارد
4- هيپركالمي كه بسيار نادر است.
كنترانديكاسيون:
3) RF (3
4) تنگي دو طرفه شريان كليه
5) حاملگي
6) هيپركالمي (5/5
نكته: از بين داروهاي فوق ميتوان
7) ديورتيكها،
8) ACEI ها و
9) بتابلوكرها و
10)بلوك كنندههاي كانال كلسيم را بعنوان First Line تجويز كرد.}
******** دکتر محسن امیرآبادی *******