زردي در نوزادان:

 رفرنس: پيام نامه پزشكي شماره 40  -مشهد – مرداد 83

به زرد شدن پوست در اثر تجمع بيلي­روبين زردي (Icterus or Jaundice) مي­گويند. يكي از شايعترين مواردي كه در نوزادان نياز به توجه پزشكي دارد زردي مي­باشد . در حدود 60% نوازادن نارس در هفته اول تولد دچار زردي مي­باشند.

ترتيب ظهور زردي در نوزادان از سر به اندام است (سفادوپيدال)

بيلي­روبين توتال 5 ميلي­گرم در دسي­ليتر، پوست صورت

بيلي­روبين توتال 15-10 ميلي­گرم در دسي­ليتر، پوست تنه

بيلي­روبين توتال 20-15 ميلي­گرم در دسي­ليتر، پوست انتهاي دست و پاها زرد مي­شوند.

منشاء اصلي بيلي­روبين از هموگلوبين خون است (75%) به ازاي تجزيه هر يك گرم هموگلوبين حدود 34 ميلي­گرم بيلي­روبين توليد مي­شود كه از نوع محلول در چربي (غير كونژوگه يا غير مستقيم) است و در كبد توسط آنزيم گلوكورونيل ترانسفراز تبديل به بيلي­روبين محلول در آب (كونژوگه يا مستقيم) شده و سپس از طريق مجاري صفراوي به داخل دستگاه گوارش ترشح مي­شود. نهايتاً از طريق كليه در ادرار دفع مي­شود.

هيپربيلي­روبينمي مستقيم يا كونژوگه:

وقتي است كه بيلي­روبين كونژوگه بيش از 2-1.5 ميلي­گرم باشد و يا اينكه 15 تا 20% بيلي­روبين توتال را نوع كونژوگه تشكيل دهد. اين نوع هيپربيلي­روبينمي موجب كرن­ايكتروس نمي­شود تقريبا هميشه پاتولوژيك بوده و بايستي بررسيهاي لازم جه تشخيص و درمان علت آن بعمل آيد

شايعترين علل اين نوع هيپربيلي­روبينمي عبارتند از:

1 – كمبود آنزيم آلفا يك آنتي­تريپسين

2 – عفونت (مانند عفونت سيتومگال ويروس)

3 – هيپراليمانتاسيون (Hyeralimentation)

4 – هپاتيت آيديوپاتيك نوزادي

5 – آترزي مجاري صفراوي

6 – فيبروز كيستيك

7 – سپسيس (Sepsis)

8 – گالاكتوزي


هيپربيلي­روبينمي غير مستقيم (غير كونژوگه):

زماني است كه بيش از 80% بيلي­روبين توتال را نوع غيرمستقيم تشكيل دهد. اكثر موارد ايكتر نوزادي از اين نوع مي­باشد.

اهميت اين نوع هيپربيلي­روبينمي در امكان بروز كرن ايكتروس است. 

ريسك فاكتورهاي هيپربيلي­روبينمي غير كونژوگه:

1 – استفاده از اكسي­توسين جهت القاء زايمان

2 – سابقه زردي فيزيولوژيك در خواهران، برادران

3 – مصرف برخي دارهاي (نظير ويتامين K)

4 – ديابت مادر

5 – نژاد آسيايي

6 – نارسي نوزاد

7 – تريزومي 21

8 – پلي­سيتمي

9 – جنس مذكر

10 – كاهش وزن

11 – سفالوهماتوم

12 – زندگي در ارتفاعات

13 – تغذيه با شير مادر

14 – خون مردگي جلدي

15 – تاخير در مدفوع كردن

 علل هيپربيليروبينمي غير كونژوگه:

1 – توليد بيش از حد بيلي­روبين:

الف – افزايش ميزان هموليز: مانند ناسازگاري­هاي ABO و RH، اسفروسيتوزيس، كمبود آنزيم G6PD، عفونتهاي باكتريال

ب – افزايش بيلي­روبين بدون هموليز: مانند خونريزي­هاي جلدي وسيع، خونريزي داخل مغزي، پلي­سيتمي، انسداد دستگاه گوارش، استنوز پيلور

2 – كاهش ميزان كونژوگاسيون: مانند زردي فيزيولوژيك، سندرم ژيلبرت و سندرم كريگلر-نجار، هيپوتيروئيدي

 

 

زردي فيزيولوژيك (Physiologic Jaundice):

شايعترين علت هيپربيلي­روبينمي غير كونژوگه در نوزادان است. زردي فيزيولوژيك در نوزادان ترم در روزهاي دوم و سوم شروع شده و در روزهاي چهرم تا پنجم از بين مي­رود و در نوزادان نارس شروع اين نوع زردي در روزهاي سوم و چهارم و پايان آن در روزهاي هفتم و هشتم است.

خصوصيات زردي فيزيولوژيك:

1 – زردي بعد از 24 ساعت اول تولد تظاهر مي­شود

2 – سرعت افزايش بيلي­روبين كم است

3 – حداكثر مقدار بيلي­روبين در نوزادان ترم به 13-11 mg/dl و در نوزادان نارس 10-14 mg/dl مي­رسد.

4 – زردي بيش از 10-14 روز باقي مي­ماند

توجه: در نوزادان مبتلا به هيپوتيروئيدي و تنگي پيلور، زردي فيزيولوژيك مي­تواند تا چند هفته ادامه يابد.

تشخيص زردي فيزيولوژيك زماني داده مي­شود كه ساير علل هيپربيلي­روبينمي رد شده باشد.

تشخيص زردي فيزيولوژيك زماني داده مي­شود كه ساير علل هيپربيلي­روبينمي رد شده باشد.

 

وجود هر يك از حالات زير دلالت بر پاتولوژيك بودن زردي دارد:

1 – ظهور زردي در 24 ساعت اول تولد يا بعد از هفته اول تولد

2 – سرعت افزايش بيلي­روبين بيشتر از 5 mg/dl در 24 ساعت يا بيشتر از 0/5 mg/dl در ساعت باشد.

3 – مقدار بيلي­روبين در نوازد ترم بالاي 12 mg/dl و در نوزاد نارس بالاي 14 mg/dl باشد.

4 – مقدار بيلي­روبين مستقيم (كونژوگه) سرم بيشتر از 1 mg/dl باشد.

5 – زردي در نوزاد ترم بيش از 14 روز و در نوزاد نارس بيش از 21 روز ادامه يابد (مگر اينكه شير مادر مصرف كرده باشد)

6 – وجود هپاتواسپلنومگالي و آنمي

زردي ناشي از شير مادر:

در 20 تا 30 درصد نوزاداني كه با شير مادر تغذيه مي­شوند بروز مي­كند و شايعترين علل هيپربيلي­روبينمي نسبتاً شديد روزهاي سوم و چهارم تولد و از علل طولاني مدت شدن آن مي­باشد.

در مورد زردي ناشي از شير مادر دو حالت وجود دارد:

 

1 – Breast Milk Jaundice: علتش را به وجود برخي از مواد از جمله اسيدهاي چرب آزاد، استروئيدها و بتاگلكورونيداز در شير نسبت مي­دهند.

 

ويژگيهاي اين نوع زردي عبارتست از:

الف – نوزاد سالم و طبيعي مي­باشد و به جز زردي مشكل ديگري ندارد

ب – بجز در موارد بسيار نادر (در بيلي­روبين­ هاي بالا 40 mg/dl) كرن ايكتروس بروز نمي­كند.

ج – با قطع مصرف شير مادر براي مدت 1-2 روز بيلي­روبين سرم كاهش يافته و با شروع مجدد تغذيه با شير مادر افزايش نمي­يابد.

اين نوع زردي عموماً در روزهاي 4-7 تولد سريع شده و از هر 200 نوزاد تغذيه شده با شير مادر يك نفر دچار اين نوع هيپربيلي­روبينمي غير كونژوگه مي­شود كه ممكن است مقدار بيلي­روبين به بيش از 30 mg/dl نيز برسد.

 

2- Beast feeding-associated jaundice: اين حالت در اثر مصرف كم شير همراه با دهيدراتاسيون يا كاهش كالري مصرفي بوجود مي­آيد و با تشديد زردي فيزيولوژيك (حتي تا 20 mg/dl) در هفته اول تولد مشخص مي­شود. اين نوع زردي با اصلاح روش تغذيه (افزايش دفعات و مقدار شير دادن) بهبود مي­يابد.

 

در درمان زري از شير مادر بر حسب مورد مي­توان هر يك از اقدامات زير را بكار بست:

الف – تحت نظر قرار دادن و ادامه شير مادر

ب – ادامه تغذيه با شير مادر همراه با فتوتراپي

ج – اضافه كردن شير خشك به تغذيه با شير مادر با يا بدون فتوتراپي

د – قطع موقت شير مادر و استفاده از شير خشك بجاي آن با يا بدون فتوتراپي

 

شايع­ترين علت هيپربيلي­روبينمي غير كونژوگه پاتولوژيك: بيماريهاي هموليتيك و در راس آنها ناسازگاري گروههاي خوني ABO و RH است.

 

ناسازگاري RH:

هنگامي كه خون جنيني RH مثبت (معمولاً بيش از 1 ميلي­ليتر) در طي حاملگي، سقط و يا زايمان وارد گردش خون مادري با Rh منفي شود برعليه آنتي­ژن D آنتي­بادي ساخته مي­شود. معمولاً در حاملگي اول بوجود نمي­آيد. هموليز با حاملگي­هاي بعدي تشديد مي­شود. چنين نوزاداني اكثراً به هنگام تولد علامت دارند. ناسازگاريR h نسبت به ناسازگاري ABO شديدتر است اما شيوع كمتري دارد.

 

علائم باليني: از هموليز خفيف تا آنمي شديد با هپاتواسپلنومگالي نوسان دارد. در موارد شديد آنمي جنين، نارسايي قلبي و هيپوآلبومينمي باعث بروز هيدروپس فتاليس مي­شود كه غالباً موجب مرگ در رحم يا مدت كوتاهي پس از تولد مي­شود.

 

براي پيشگيري لازم است نسبت به مادران RH منفي كه احتمال فرزند RH مثبت دارند حساسيت بيشتري نشان داده شود و سپس از هفته بيست و هشتم حاملگي و نيز ظرف 72 ساعت اول پس از تولد آمپول روگام با دوز يك ميلي­ليتر بصورت عضلاني تزريق شود.

 

ناسازگاري ABO:

در حدود 20% حاملگي­ها ناسازگاري خوني ABO (مادر O و جنين A يا B) وجود دارد. شايعترين علت هموليز اتوايميون در نوزادان ناسازگاري ABO است. در اولين حاملگي هم مي­تواند بوجود آيد با حاملگي­هاي بعدي تشديد نمي­شود. از ناسازگاري Rh خفيف­تر ولي شايع­تر است. اغلب در هنگام تولد بي­علامت است. تظاهرات باليني در اكثر موارد خفيف بوده و تنها تظاهر باليني زردي است.

در هر دو حالت ناسازگاري ABO و RH بدليل حضور آنتي­بادي در خون مادر و نوزاد تست كومبس غير مستقيم در مادر و تست كومبس مستقيم در نوزاد مثبت خواهد بود.

كرن ايكتروس:

يك اختلال عصبي شديد است كه در اثر رسوب بيلي­روبين غير كونژوگه در سلولهاي مغز (بويژه هسته­هاي قاعده مغز و هيپوكامپ) ايجاد مي­شود. در پاتولوژي بصورت زرد شدن و نكروز سلولهاي عصبي مبتلا مشخص مي­گردد. سطح دقيق بيلي­روبين سرم كه موجب كرن­ايكتروس مي­شود مشخص نيست. در نوزادان ترم و سالم كه فاقد بيماري هموليتيك هستند در سطوح كمتر از 25 mg/dl بروز كرن­ايكتروس نادر است اما در نوزادان نارس يا وزن بسيار پايين (VLBW) حتي در سطوح 8-12 mg/dl امكان بروز كرن­ايكتروس وجود دارد.

 

ريسك فاكتورهاي بروز كرن ايكتروس عبارتند از:

مصرف داروهاي متصل شونده به آلبومين مانند تركيبات سولفاته­دار

 تجويز محلولهاي هيپراسمولار

آسفيكسي

اسيدوزيس

سپسيس

هيپوترمي

هيپوگليسمي

مننژيت

 

علائم كرن­ايكتروس در نوزادان ترم 2-5 روز بعد از تولد و در نوزادان نارس ديرتر و تا روز هفتم ظاهر مي­گردد.

 

زودرس­ترين علائم بعد كرن ايكتروس عبارتند از:

خواب آلودگي يا كاهش تحريك­پذيري

خوب شير نخوردن نوزاد (تغذيه ضعيف)

كاهش يا از بين رفتن رفلكس مورو

 

با پيشرفت و استقرار بيماري كاهش رفلكسهاي وتري، ديسترس تنفسي، برآمده شدن فونتانلها (ملاج)، گريه زير، اسپاسم عضلات صورت يا اندام، تشنج و اوپيستوتونوس را خواهيم داشت. آنچه كه در اين رابطه مهم مي­باشد پيشگيري از آن (با كاهش دادن بيلي­­روبين) است زيرا بعد از استقرار بيماري عوارض و اختلالات عصبي برگشت­پذير نخواهند بود.

 

عوارض ديررس  كرن ايكتروس عبارتست از:

كري عصبي

فلج مغزي

كره­آتتوئيد

عقب­ماندگي ذهني

ديسپلازي مينا

تغيير رنگ دندانها

 

درمان زردي نوزادي:

توجه به تاريخچه بيماري و خانواده و يافته­هاي باليني كمك بسيار بزرگي در نحوه رسيدگي نوزادان مبتلا به ايكتر است. در تمامي موارد زردي نوزادي حداقل بايد بيلي­روبين توتال و بيلي­روبين مستقيم اندازه­گيري شود و اگر زردي فيزيولوژيك مطرح نباشد بايستي آزمايشات زير را نيز درخواست نمود:

 

CBC-Diff، شمارش رتيكولوسيتها و لام خون محيطي، تعيين گروه خوني و Rh مادر و نوزاد، تست كومبس مستقيم در نوزاد، اندازه­گيري آنزيم G6PD و نيز ساير آزمايشات تشخيصي مربوطه بر حسب مورد و يافته­هاي اوليه

 

اهداف درماني هيپربيلي­روبينمي شامل اصلاح عامل بوجود آورنده زردي و جلوگيري از كرن­ايكتروس است كه بر حسب سن بيمار و در شرايط خاص متفاوت است.

هيپربيلي­روبينمي عمدتاً به دو روش فتوتراپي و تعويض خون و بعضاً دارو درمان مي­شود.

 

فتوتراپي: امواج مرئي با تابش بر روي پوست جذب شده و از طريق فتوايزومريزاسيون موجب تبديل بيلي­روبين به ايزومر ساختماني لومي­روبين مي­شود كه محلول در آب بوده و بوسيله كليه به شكل غير كونژوگه دفع مي­شود.

نور آبي كه طول موجي بين 420-470  نانومتر دارد موثرترين طيف نوري مي­باشد اما نورهاي سفيد و سبز نيز اين توانايي را به ميزان كمتري دارا هستند.

بطور كلي در نوزادان سالم وقتي كه مقدار بيلي­روبين غير مستقيم سرم به 50-70% سطح تعويض خون برسد فتوتراپي صورت مي­گيرد.

فتوتراپي كلاسيك ظرف 12-24 ساعت موجب كاهش بيلي­روبين به ميزان 1-3 mg/dl مي­شود و حداكثر مقدار كاهش بيلي­روبين 3-6 mg/dl است.

 

عوارض فتوتراپي:

آبكي شدن مدفوع

راشهاي ماكولواريتماتو

بازماندن مجراي شرياني

هيپرترمي

دهيدراتاسيون

سندروم برنزه

ضايعه چشمي

انسداد بيني

لتارژي

 

روش درمان هيپربيلي­روبينمي نوزاد سالم (ترم)

بر اساس بيلي روبين توتال سرم mg/dl

 

سن نوزاد (ساعت)

مد نظر قرار دادن فتوتراپي

انجام فوتوتراپي

تعويض خود در صورت شكست فوتوتراپي شديد

تعويض خون+ فتوتراپي شديد

25-48 h

>=12

>=15

>=20

>=25

49-72 h

>=15

>=18

>=25

>=30

>72 h

>=17

>=20

>=25

>=30

 

نكاتي كه بايد در زمان انجام فوتوتراپي مورد توجه قرار داد:

چشمهاي نوزاد با يك پوشش نخي محافظت شود.

به دليل افزايش مايع دفعي نامحسوس 1-1/5 برابر مايع نگهدارنده به مايع تجويزي اضافه شود.

درجه حرارت بدن نوزاد به طور مرتب كنترل شود

بيلي­روبين سرم و هماتوكريت هر 4-8 ساعت (در نوزادان نارس و بيماري­هاي هموليتيك) و هر 12-24 ساعت (در نوزادان بزرگتر و كم خطرتر) كنترل شود.

به محض رسيدن بيلي­روبين به سطوح مطمئن و بي­خطر فتوتراپي قطع شود.

توجه: انجام فوتوتراپي در نوزادان مبتلا به پورفيريا ممنوع است.

 

تعويض خون:

بطور كلي در نوزادان نارس زماني كه غلظت بيليروبين توتال از نظر عددي به بيش از 1% وزن نوزاد برسد آن گاه بايد تعويض خون انجام شود مثلاً در يك نوزاد 1500 گرمي اگر سطح بيلي-روبين توتال سرم مساوي يا بيشتر از 15 mg/dl باشد تعويض خون صورت مي­گيرد

 

معيار تعويض خون در نوزادان نارس:

بر اساس بيلي­روبين غير مستقيم سرم (Mg/dl)

 

وزن (گرم)

بدون عارضه mg/dl

عارضه­دار (آسفيكسي، اسيدوز،هيپوكسي، هيپوترمي، مننژيت، هيپوگليسمي، علائم كرن ايكتروس، هيپوآلبومينمي) Mg/dl

<1000

12-13

10-12

1000-1250

12-14

10-12

1251-1499

14-16

12-14

1500-1999

16-20

15-17

2000-2500

20-22

18-20

 

كلاً مي­توان گفت كه سطحي از بيلي­روبين كه بتواند موجب كرن اكيتروس شود انديكاسيون تعويض خون محسوب مي­گردد.

مقدار كل خوني كه بايد تعويض شود معادل 2 برابر حجم خون نوزاد است و از رابطه زير بدست مي­آيد.

 

حجم خوني كه بايد تعويض شود = وزن * 2 (برحسب كيلوگرم) * 85

در ناسازگاري ABO خون تعويضي بايستي با گروه خوني مادر و Rh نوزاد هماهنگ باشد.

در ناسازگاري Rh نيز خون تعويضي بايستي با گروه خوني مادر و RH  مادر هماهنگ باشد

كل عمل تعويض خون بايد در مدت 45-90  دقيقه انجام گردد.

با هر بار تعويض خون ميزان بيلي­روبين مستقيم فوراً به نصف مي­رسد

 

عوارض تعويض خون:

واكنش­هاي ناسازگاري خوني، اختلالات متابوليك ، عفونت، پرفوراسيون عروق، خونريزي، هيپوتانسيون

 

درمان دارويي:

در موارد عدم دسترسي به فتوتراپي و در جمعيتهاي خاصي مي­توان از داروها استفاده كرد.

مهار كننده­هاي (هم اكسيژناز) نظير Tin-proto porphylin T يا Tin-Mesoporphyrin از طريق كاشه توليد بيلي­روبين مي­توانند موجب كاهش بيلي­روبين شوند ولي ميزان اثر آنها تقريباً به اندازه فوتوتراپي استو مطالعات بيشتري براي استفاده روتين از آنها نياز است

در گذشت از فنوباربيتال بطور پروفيلاكسي در روز آخر حاملگي به مادر (با دوز 60-90 mg/kg/day) و يا بعد از تولد به نوزاد (با دوز 5-10 mg/kg/day) استفاده مي­شد اما امروزه اكثر صاحبنظران با تجويز آن مخالف هستند.

 

در يك نظر كلي مي­توان گفت:

در نوزادان پره­ترم: اگر مقدار بيلي­روبين توتال از نظر عددي بيشتر از 1% وزن نوزاد شود انديكاسيون تعويض خون دارد. و اگر مقدار بيلي­روبين توتال به 2/3 مقدار فوق يعني (2/3 * وزن نوزاد به گرم * 1%) برسد انديكاسيون فتوتراپي دارد.

در نوزادان ترم: اگر مقدار بيلي­روبين توتال به بيشتر از 15 mg/dl برسد غير طبيعي مي­باشد و بصورت زير طبقه بندي مي­شوند:

15-18 mg/dl: در معرض خطر

18-20 mg/dl: احتمال خطر

20-25 mg/dl: انديكاسيون فتوتراپي

>25 mg/dl: انديكاسيون تعويض خون