داروهاي ضد سايكوز

داروهاي ضد سايكوز يا Antipsychotic يا نرولپتيك (Neuroleptic) يا داروهاي Major transquilizer همه به يك معنا اشاره مي­كنند. منظور از MTها داروهايي با اثر آرامبخشي شديد است. در نامگذاري اين داروها بهتر است همان نام آنتي­سايكوتيك را بكار ببريم ولي به هر حال نام Major transquilzer اين را خاطر نشان مي­كند كه:

اولاً:‌اين داروها اثر آرامبخشي دارند.

 

ثانياً: هيجان (البته نوع شديد آن كه به مرز جنون مي­رسد) هم بيماري است. زيرا داروهاي ضد پسيكوز روي آن اثر مي­كنند.

 

به هر حال هيجان (هيجان معمولي و عادي) بيماري نيست و جزء‌ اينها هم به حساب نمي­آيد و ماژور ترانكولايزر (يا داروهاي  آنتي­سايكوتيك) داروهايي هستند كه در جنون و پسيكوز به كار مي­روند و ربطي به هيجان و آرامبخشي ندارند.

 

Major Transquilizers در مقابل Minor T نشانگر اثر ضد هيجان و آرامبخش بودن آنهاست ولي به هر حال بهتر است اصطلاح ضد پسيكوز را براي Major T و ضد هيجان را براي Minor T‌ بكار بريم

فارماكوكينتيك و مكانيسم اثر:

مي­دانيم كه  تحريك رسپتور دوپاميني در سيستم ليمبيك احتمال ايجاد پسيكوز را بوجود مي­آورد، كه گيرنده­هاي موجود در اين قسمت را در ايجاد آن دخيل مي­دانند.(d2 يا d1,d2 و به عقيده بعضي d3,d4) دليل اينكه رسپتور D4‌ را نيز دخيل مي­دانند اين است كه دارويي بنام Clozapine كه روي رسپتور D4‌ تاثير مي­كند داراي اثر ضد پسيكوزي است.

 

مسئله نقش دوپامين در پسيكوز از آنجا معلوم مي­شود كه اولاً داروهايي كه دوپامين مغز را زياد مي­كنند مثل آمفتامين كه زماني براي رفع چاقي به كار مي­رفت در انسان پسيكوز بوجود مي­آورند و تجربيات روي موش هم همين را نشان مي­دهد.

ثانياً ديده شده است كه داروهايي كه به عنوان ضد پسيكوز به كار مي­رود مثل فنوتيازينها دوپامين بلوكر هستند.

در حال حاضر پنج سيستم دوپامين در مغز شناخته شده است:

 

1-   نيگرواسترياتال: كه شامل نرونهايي است كه هسته آنها در ماده سياه است و آكسون آنها به استرياتوم يعني مجموعه كوديت و پوتامن مي­رود كه اكثر رسپتورهاي دوپاميني اين مسير در هسته كوديت است. اختلال اين مسير باعث اختلال حركتي مي-شود.

 

2-   سيستم مزوليمبيك: كه جسم سلوي آنها در Ventral tegmentum area = VTA قرار دارد و آكسون آنها به ليمبيك (نوكلئوس آكومبنس،‌سپتوم،‌اولفاكتوري توبركول و هيپوتالاموس)مي­رود. اين سيستم مربوط به هيجان است و تحريك آنها پسيكوز جنون و اسكيزوفرني بوجود مي­آورد.

 

 

3-   سيستم توبرواينفنديبولار:‌كه جسم سلولي آنها در Arcuate Nucleus قرار دارد و آكسون آنها كه كوچك است به Median Eminence مي­رود ودر آنجا از طريق خون دوپامين كه همان PIF=Prolactin inhibitory factor است به هيپوفيز مي­رسد.

 

4-   مسير چهارم Medulary periventricular است كه نورونهاي آنها در هسته حركتي عصب واگ قرار دارد و مسير اين انشعاب به خوبي معلوم نشده است و

 

 

5-      مسير پنجم Incertohyphothalamic است كه ارتباط هسته­هاي پستال طرفي را برقرار مي­كند.

 

 

دسته بندي داروهاي ضد سايكوز (ضد جنون):

{گروه اول: ‌داروهاي قديمي (تيپيك) D2  بلوكر هستند مثل:}

 

1-      سر دسته اين داروها فنوتيازينها هستند كه به چند دسته تقسيم مي­شوند:

 

a.   مشتقات آليفاتيك كه هسته فنوتيازيني آنها داراي زنجير جانبي خطي يا آليفاتيك مي­باشد مانند: كلروپرومازين و تري فلوپرازينTrifluprazine)

 

b.      مشتقات پيپيريدين مانند : تيوريدازين و Omezoridazine

 

 

c.      مشتقات پي­پرازين مانند: پرفنازين و فلوفنازين

 

2-      مشتقات تيوگزانتنها مانند: تيوتيگزن

 

3-      مشتقات بوتيروفنون مانند هالوپريدول

 

4-      داوهاي متفرقه. مانند: تترابنازين،‌Molindole، Loxapine و Oxypertine

 

تفاوت سه دسته داروهاي فنوتيازيني از سه نقطه نظر است

-         قدرت اثر: كه بعضي ضد پسيكوز قويتري هستند.

-         از نظر ايجاد عوارض اكستراپيراميدال

-         از نظر سداتيو بودن و خواب آلودگي ضمن روز

-     آنهايي كه قدرت اثر بيشتري دارند چون اثر ضد دوپاميني قوي­تري دارند لذا عوارض اكستراپيراميدال آنها هم بيشتر است. در ضمن بعضي از فنوتيازينها آنتي­كولينرژيك هم هستند كه عوارض اكستراپيراميدال آنها را كم مي­كند.

-         دسته پي­پرازينها قوي هستند و عوارض اكستراپيراميدال زيادي دارند (باعث ايجاد پاركينسون مي­شوند)‌ ولي اثر سداتيو ندارند.

-         دسته پيپريدينها قدرت كمتري دارند و عوارض اكستراپيراميدال كمتري دارند ولي Sedation ايجاد مي­كنند.

-         دسته آليفاتيكها حد واسط اينها مي­باشند و تمام اين آثار را بطور متوسط دارند.

-         داروي هالوپريدول از بوتيروفنونها عوارض اكستراپيراميدال زيادي دارند.

 

{در داروهاي قديمي بعضي مثل تيوريدازيل و كلروپرومازين Potency كمي دارند و بعضي مثل فلوفنازين و هالوپريدول Potency زيادي دارند، Potency  هالوپريدول از همه بيشتر است.

 

در آنهايي كه Potency بيشتر است،‌عوارض اكستراپيراميدال بيشتر و آنهايي كه Potency كمتر است،‌عوارض اتونوم بيشتري دارند مثل بلوك آلفا و بلوك موسكاريني

 

بلوك الفا هيپوتانسيون ارتوستاتيك و Retrograde Ejaculation و بلوك موسكاريني،‌ اثرات آنتي­كولينرژيك مي­دهد.

 

عوارض بلوك D2 دو دسته است:

-         هيپرپرولاكتينمي

-         عوارض اكستراپيراميدال

 

عوارض اكستراپيراميدال:

1-      ديستوني حاد:‌درمان بي­پريدين تزريقي است

2-   پاركينسونيسم: در اين مورد مي­توان دوز دارو را كاهش داد. داروهاي آنتي­موسكاريني هم پاركينسونيسم را كاهش مي­دهند البته بجز برادي­كينزي ترمور و Rigidity را كاهش مي­دهند ولي چون ريسك ديسكنزي تاخيري  را افزايش مي­دهند،‌ بهتر است استفاده نشوند.

3-      آكاتيزيا:‌مي­توان دوز دارو را كاهش داد يا بتابلوكر يا بنزوديازپين يا ديفن هيدرامين داد

4-   Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS): به صورت هيپرترمي و ريجيديتي و تغيير سطح هوشياري مي­باشد. بايد دارو را قطع كرد و درمان حمايتي مي­كنيم. بدنشان را بايد خنك كرد و دانترولن و بروموكريتپين هم مي­توان تجويز كرد.

5-   ديسكنزي تاخيري: در مصرف طولاني مدت ايجاد مي­شود و مكانيسم آن افزايش حساسيت گيرنده­هاي دوپاميني است. اين عارضه نه تنها به داروهاي آنتي­موسكاريني پاسخ نمي­دهد،‌بلكه ريسك ايجاد اين عارضه با مصرف آنتي­موسكارين­ها افزايش مي­يابد. اين عارضه مي­تواند برگشت ناپذير باشد. پس بايد دارو را قطع و از يك آنتي­سايكوتيك جديد استفاده كرد. البته اگر دوز دارو را افزايش دهيم،‌موقتاً بهتر مي­شود كه نشان مي-دهد مكانيسم افزايش حساسيت است.

 

در مصرف فنوتيازين­ها كلستاز و فتوسنسيتيويتي ديده مي­شود

 

تيوريدازين باعث رتينوپاتي و اختلال هدايتي در قلب مي­شود

 

هالوپريدول و كلروپرومازين كاتاراكت مي­دهند.

 

دسته دوم:‌داروهاي جديد (آتيپيك): روي علايم منفي اسكيزوفرني هم موثر مي­باشند و عوارض اكستراپيراميدال ندارند و گيرنده سروتونين را بلوك مي­كنند. مثل:

 

Risperidone, Olanzapine, Clozapine, Quetiapine, Sertindole

 

كلوزاپين D4‌ و سروتونين و بقيه داروها سروتونين را بلوك مي­كنند.

 

كلوزاپين در موارد مقاوم اسكيزوفرني بكار مي­رود

 

مهمترين عارضه آن آگرانوسيتوز است كه بايد اوايل به صورت هفتگي CBC‌ چك گردد و هر وقت عارضه ايجاد شد،‌دارو را قطع كرد.

 

عارضه شايع آن سيالوره مي­باشد.

 

همچنين آستانه تشنج را پايين مي­آورد كه وابسته به دوز مي­باشد و مي­توان بعداً با دوز كمتر دارو را شروع كرد.

 

Sertindole، QT‌ را طولاني مي­كند

}

 

 

فارماكوديناميك:

 

اين داروها علاوه بر اثر روي سيستم دوپاميني كه باعث طيف وسيعي از آثار آنهاست در ساير نوروترانسميترها هم تداخل دارند از جمله آنكه فنوتيازين­ها،‌آنتاگونيست سروتونين هستند،‌آلفا بلوكر بوده و بعضي از آنها از اين طريق نقص در Ejaculation  و Erection بوجود مي­آورند.

 

فنوتيازينهاي با زنجير كوتاه اثر آنتي هيستامينيك  سداتيو دارند. بدليل اين آثار گسترده پسيكولوژيك،‌ نرولوژيك،‌ نروآندوكريني، قلبي عروقي و تستهاي حيواني به كلروپرومازين Large Actile  به معني Large Action گفته مي­شود.

 

حال مي­پردازيم به اثرات دوپامينرژيك:

همانطور كه اشاره شد سيستمهاي مهم دوپاميني در مغز عبارتند از نيگرواسترياتال، ليمبيك و توبروايفنديبولار

1-   در سيستم ليمبيك بلوك دوپامين اثر ضد پسيكوزي دارد ولي با استعمال اين داروها (داروهاي ضد دوپاميني) گيرنده­هاي دوپاميني حساس مي­شوند كه دو موضع را پيش مي­آورد:

a.   اولاً اگر دارو را قطع كنيم بيماري به طرز شديدي عود مي ­كند و اين در صورتي است كه دارو را به مقدار كافي و طولاني مدت بكار برده باشيم

b.   ثانياً جنبه ديگر اين حساس شدن آنست كه بيمار ديگر به دارو و دوز مورد استعمال پاسخ نمي­دهد و تولرانس رخ داده وما بايد يا دارو را زياد كنيم يا داروي ديگري بكار بريم

2-   در سيستم اكستراپيراميدال و استرياتوم هم اين داروها اثر مي­كنند و با بلوك دوپامين پاركينسون داروئي بوجود مي­آيد. در اينجا اثر حساس شدن به اين صورت است كه پاركينسون از بين مي­رود. يعني با شروع مصرف دارو كم كم پاركينسون بوجود مي­آيد و سپس كم كم از بين مي­رود ولي از آنجائي كه معمولاً همراه اين داروها، داروهاي آنتي كولينرژيك و ضد پاركينسون مصرف مي­شوند، ‌لذا ما متوجه اين مسئله نمي­شويم و با ايجاد حساسيت به دوپامين Tardive diskynesia (حركات غير ارادي ريتميك و آهسته لبها،‌زبان و فك و گاهگاهي تنه و اندامها) خواهيم داشت.

 

اثرات اين داروها روي ساير نروترانسميترها:

-         از طريق بلوك رسپتور سروتوني،‌اثر ضد هيجاني دارند، ‌گو اينكه بجز از اين طريق هم Sedation مي­دهند.

-         آلفابلوكر هستند و هيپوتانسيون وضعيتي مي­دهند.

-         آنتي هيستامينيك هستند و با بلوك رسپتور H1 مي­توانند Sedation بدهند.

-     بعضي از آنها آنتي­كلينرژيك هستند كه اگر چه از اثرات ضد پسيكوز آنها مي­كاهد ولي مي­تواند عوارض پاركينسوني آنها را هم كم كند. از اين دسته تيوريدازين بيشترين اثر ضد موسكاريني را داراست

 

اثرات جانبي رواني اين داروها:

شامل بيقراي،‌خواب آلودگي  و نقص در انجام كارها مي­باشد. كساني كه اين داروها را مصرف مي­كنند بايد توجه داشته باشند كه تا وقتي نسبت به اين اثرات داروها تولرانس پيدا نكرده­اد،‌كارهايي مثل رانندگي و كارهاي دقيق دستي انجام ندهند.

كار ديگري كه اين داروهاي ضد دوپاميني انجام مي­دهند اثر ضد استفراغ آنهاست.

مركز استفراغ در مغز دوتاست: يكي CTZ و ديگري EC (Emetic Center)

مركز CTZ تحريكات خود را به مركز EC‌ منتقل مي­كند و تحريك هر يك از اين دو مركز مي­تواند باعث استفراغ شود

 

عواملي كه باعث تحريك CTZ مي­شوند عبارتند از:

مورفين وآپومورفين،‌داروهاي بي­هوش كننده،‌اورمي،‌كتواسيدوز ديابتيك،‌مصرف يا زياد شدن استروژنها طي آبستني يا مصرف قرصهاي كنتراسپتيو. تمام اين تحريكات را فنوتيازينها و دوپامين بلوكرها مسدود مي­كنند. همچنين گفتيم كه اين مركز تحريكات خود را به EC ميفرستند و آنتيكولينرژيكها با قطع ارتباط ايندو مانع استفراغ مي­شوند

 

عواملي كه باعث تحريك EC‌ مي­شوند:

تحريك مراكز فوقاني مغزي مثل بوئيدن بوي بد يا ديدن مناظر ناجور،‌ تحريك هسته­هاي وستيبولار مثل بيماري مسافرت و بيماري منير

 

تظاهرات قلبي عروقي:

فنوتيازينها آلفابلوكر هستند و باعث كاهش فشار خون مي­گردند. همچنين HR‌ را افزايش مي­دهند، ‌باعث اختلال در EKG مي­شوند (Q-T and P-R Prolongation and Blunting of T wave And S-T Depretion) و نيز احتمال آريتمي و مرگ ناگهاني با مصرف اين داروها بخصوص تيوريدازين وجود دارد

 

عوارض رفتاري:

اين داروهاي مي­توانند ايجاد Sedation در طول روز بكنند بنابراين در شب و قبل از خواب بايد مصرف شوند. مسئله ديگر در اين داروها Pseododepretion است يعني حالتي شبيه دپرسيون در فرد بوجود مي­آيد و اين داروها اين بي حركت شدن و نااميدي و احتمالاً آكينزي (ناتواني در آغاز كردن حركات) بوجود مي­آورند

 

اثرات آنتي­كولينرژيك:

با مصرف اين داروها خشكي دهان،‌تاري ديد،‌احتباس ادرار،‌Confusion و تيرگي فكر بوجود مي­آيد كه عوارض گوارشي و ادراري آن با بتانكول (محرك كولينرژيك)‌كنترل مي­شود

 

آثار ضد سمپاتيكي:

با بلوك رسپتور آلفا نقص در Ejaculation و كاهش فشار خون وضعيتي بوجود مي­آورند.

 

اثرات متابوليكي و آندوكريني:

افزايش وزن،‌آمنوره ،‌گالاكتوره،‌نازائي و آبستني كاذب  در زنها و كاهش ليبيدو و ايمپوتانسي و Infertility در مردها ديده مي­شود.

 

عوارض رفتاري كه قبلاً‌ هم گفته شد:Acute Dystonia،‌Akathisia پاركينسونيسم و تارديوديسكينزيا كه در 20 تا 40% خانمهايي كه اين داروها را مصرف مي-كنند بوجود مي­آيد. و در زنها شايع­تر از مردها است.

 

عوارض آلرژيك و سمي:

1-   آگرانولوسيتوز (كه بخصوص بوسيله Clozapine بوجود مي­آيد. اين دارو از داروهاي خوب ضد جنون است كه در بعضي از بيماران كه به ساير داروها پاسخ نمي­دهند بكار مي­رود)

2-      يرقان انسدادي را كه نادر است ولي گاهي با مصرف كلروپرومازين بروز مي­كند

3-   اختلالات عدسي چشم (رسوب دارو در قرنيه و عدسي كه كلروپرومازين اين عمل را انجام مي­دهد و بعضي از داروها كه مصرف مي­شوند سن عدسي را زياد مي­كنند Aging Lens)

4-      ايجاد حالاتي مثل Retinitis pigmentosa (بخصوص با مصرف تيوريدازين)

 

تداخلات دارويي:

1-   اين داروهاي خودشان دپرسيون CNS‌ بوجود نمي­آورند ولي اگر با داروهاي دپرسيون دهنده _مثل داروهاي خواب آور،‌آنتي­هيستامينيك­ها،‌اوپيوئيدها مانند مورفين و هروئين و الكلها) بكار روند دپرسيون شديد CNS بوجود مي­آورند.

2-   اگر اين داروها را با داروهاي ضد دپرسيون بكار بريم اثرات آنتي­كولينرژيك شديدي مي­تواند بروز كند زيرا داروهاي ضد دپرسيون آنتي­كولينرژيك نيز مي­باشند و اين اثر تشديد مي­گردد.

3-      كاربرد اين داروها به همراه وقفه دهنده­هاي MAO يا متيل دوپا (و ضد دپرسيونها) باعث هيپوتانسيون وضعيتي شديدي مي-گردد.

 

موارد مصرف داروهاي ضد پسيكوز:

-         يكي اثر ضد جنون و مصرف در اسكيزوفرني است

-         مصرف در مانيا اين داروها مي­توانند در فاز مانيك يا تهاجمي و تحريكي اثر كنند. گر چه در بيماران غير مانيك هم موثر هستند.

-     در بيماران با هيجان بيش از حد كه بطرف جنون مي-روند با وجوديكه بيماري آنها پسيكوز و جنون نيست ولي اين عارضه با اين داروها كنترل مي­شود ولي تا آنجائي كه ممكن است نبايد ااز اين داروها در اين مورد استفاده كنيم.

-     پسيكوز زمان پيري و بيماري آلزايمر اگر چه بهتر است در اين موارد از داروهاي آنتي كولينرژيك استفاده كنيم ولي اگر موثر نبودند ناچاراً از داروهاي ضد جنون استفاده مي­كنيم.

-     اثرات ديگر اين داروها در سندرم جيل دو لا توره است. اين بيماري مرتب يك حرف را تكرار مي­كند. اين بيماري مشخص مي­شود با انقباضات غير ارادي عضلات چهره و ديگر حركات غير اراي و نيز خر خر كردن و توليد صداهاي غير معمول

-     بعضي مي­گويند اين داروها ضد دپرسيون هم هستند ولي دليلي بر آن وجود ندارد ودر بهبود دپرسيون كاري انجام نمي-دهند فقط در فاز مانيك ماژور دپرسيون موثرند.

-         در موارديكه الكل به افراد الكي نمي­رسد و دچار هيجان مي­شوند موثر هستند كه البته بايد ابتدا از داروهاي ضد هيجان استفاه كنيم.

-     در مسموميت با داروهايي مثل آپومورفين و آمفتامين و يا هر دارويي كه رسپتورهاي دوپامين را تحريك مي­كند. كه در اين موارد معمولاً هالوپريدول مصرف مي-گردد.

-     مورد مصرف ديگر خاصيت ضد استفراغي قوي آنها ست كه تمام داروهاي ضد دوپاميني (البته با دوز كم كه خاصيت سداتيو نداشته باشند) بجز تيوريدازين مي­توانند بكار روند.

-         در خارش و حساسيت (فنوتيازينهاي با زنجيره كوتاه و ترفنازين اثر آنتي­هيستامينيك دارند)

-     بعنوان سداتيو قبل از عمل جراحي مي-توانيم از اين داروها استفاده كنيم. پرومتازين كه يك آنتي هيستامينيك مي­باشد نيز در اين مورد بكار مي­رود.

-     مورد مصرف ديگر كاربرد اين داروها در ايجاد نوع آنستزي بنام نورولپتيك آننستزي مي­باشد.در بعضي بيماران بيهوش كردن آنها خطرناك است در جراحي­هاي بزرگ قلب و يا ضعف سيستم گردش خون اين داروها را بكار مي­بريم زيرا كمترين اثر را روي اين سيستم دارند ولي بايد توجه داشت كه دپرسيون شديد تنفسي در اين تكنيك وجود دارد و پمپ تنفسي لازم مي­شود. اين روش عبارتست از كاربرد يك نرولپتيك مثل هالوپريدول به همراه يك داروي اپيوئيد مورفيني مثل فنتانيل (Fentanil)  كه هزار برابر مورفين اثر ضد درد دارد. و نيز اين مجموعه را مي­توانيم بصورت تزريق داخل وريدي قبل از داروهاي بيهوش كننده استنشاقي بكار ببريم

 

سوالات داده شده از اين بخش:

1-      از عوارض داروهاي ضد پسيكوز

a.      اختلال قلبي

b.      اختلال رتين

c.      يرقان كلستاتيك

d.      هر سه

2-      كداميك از فنوتيازينها بيشتر سداتيو هستند

a.      گروه آليفاتيك

b.      گروه پيپرازين

c.      گروه پي­پريدين

d.      هيچكدام

3-      علت ايجاد پسيكوز:

a.      تحريك گيرنده­هاي دوپاميني سيستم ليمبيك

b.      تحريك گيرنده­هاي دوپاميني استرياتوم

c.      تحريك گيرنده­هاي سيستم ليمبيك و استرياتوم

d.      هيچكدام

4-      كداميك از داروهاي زير با داروهاي ضد پسيكوز تداخل عمل دارند.

a.      آنتي­هيستايمنيكها

b.      الكل

c.      MAOI

d.      هر سه

والسلام              

 

يياده و تصحيح:‌    مجيد مازوچي،                              بازنويسي:‌قاسم فخرايي

 

رفرنس:

-         جزوه فارماكولوژي – ب 68 – دكتر زرين دست – 30/8/71

-         {جزوه فارماكولوژي – تابستان 88 – دكتر مجتبي كرمي – نوانديشان آريا}