هموستاز

پارسيان دانش – دكتر مجتبي گرجي – فوق تخصص خون و انكولوژي – صفحه 69

به طور فيزيولوژيك زماني كه يك اشكال خونريزي دهنده در يك قسمت از بدن ايجاد مي­شود روندهاي ترميم ايجاد لخته فعال مي­شوند.

معمولاً در سيستمهاي شرياني به علت سرعت زياد جريان خون  فشار خون بالا، نياز به پاسخ سريع انعقادي دارد تا مكان دچار خونريزي را ببندد.

معمولاً در اين حالت پلاكت نقش اساس دارد و به صورت يك توپي باعث بسته شدن ناحيه مي­شود و بعد سيستم فيبرين فعال مي­شود.

معمولاً در سيستم شرياني به دام افتادن RBC‌ خيلي كم رخ مي­دهد بنابراين لخته­اي كه در شريان ايجاد مي­شود لخته سفيد نام دارد و چون بخش اعظم آن پلاكت و فيبرين است.

پس براي پيشگيري از ايجاد ترومبوز و لخته در سيستم شرياني داروهايي مي­دهيم كه پلاكت را مهار كنند مثل آسپرين (براي قلب) و ديپريدامول (براي مغز)‌. معمولاً ‌هپارين نمي­دهيم.

بر عكس در سيستم وريدي به علت سرعت كم جريان خون و فشار كم اگر خونريزي رخ دهد معمولاً بعد از فعال شدن پلاكت سيستم انعقادي با قدرت و حضور بيشتري فعال مي­شوند و باعث مي­شود RBC‌به ميزان بيشتري به دام بيفتند. معمولاً‌لخته­اي كه ايجاد مي­شود لخته قرمز نام دارد.

به همين دليل است كه در DVT‌ و در آمبوليهاي ريوي داروهايي مي­دهيم كه مهار كننده سيستم انعقادي همورال است يعني ابتدا هپارين و  وارفارين مي­دهيم.

عواملي كه در هموستاز نقش دارند عبارتند از:

-                   جدار رگ

-                   پلاكت

-                   سيستم هومورال

A‌- جدار رگ دو كار عمده انجام مي­دهد:

1-  با پاره شدن جدار رگ،‌رگ آسيب ديده منقبض مي­شود. انقباض رگ با واسطه آزاد سازي ترومبوكسان A2‌صورت مي­گيرد.

2-  اندوتليوم جدار رگ فاكتور فون ويلبراند ترشح مي­كند. اين فاكتور باعث اتصال پلاكت به  جدار رگ مي­شود. در حالت نرمال جدار رگ مانع لخته شدن خون مي­شود. اين عمل با واسطه NO،‌پروستاسيكلين،‌ ترومبومودولين و ADPase و مقدار خيلي كمي هم هپارين كه از اندوتليوم ترشح مي­شود،‌مي­باشد. CSIها توليد پروستاسيكلين را كاهش مي­دهند بنابراين خطر سكته مغزي و قلبي را افزايش مي­دهند.

از طرفي با پاره شدن رگ يك عاملي به نام Tissue Factor‌از بافت آزاد مي­شود و باعث فعال شدن فاكتور 7 انعقادي و شروع روند لخته سازي مي­شود.

B‌- پلاكت:‌ سلولهاي كوچك بودن هسته و حاوي گرانول هستند. براي اينكه پلاكتي وارد واكنش شود 3 مرحله را بايد طي كند تا روند اوليه لخته سازي شروع شود:

مرحله اول:‌Adhesion

مرحله دوم: Aggregation

مرحله سوم: Secretion

مقدار نرمال پلاكت 150-450 هزار در هر ميلي ليتر خون محيطي است.

عمر آنها 7-10‌روز است تا هنگامي كه پلاكت بالاي 100 هزار است اگر فانكشن نرمال باشد اغلب باعث اختلال آزمايشگاهي نمي­شود.

نكته:‌ بهترين روش براي ارزيابي تعداد پلاكت و سلامت عملكرد پلاكت تست BT (Bleeding time)‌مي­باشد.

BT‌ نرمال كمتر از 8 دقيقه است.BT‌ به 2 عامل بستگي دارد:

1-  تعداد پلاكت

2-  عملكرد پلاكت

مرحله 1: Adhesion‌پلاكت:‌ابتلا كلاژن بداخل رگ Expose‌ مي­شود سپس پلاكت فعال شده و از طريق پروتئيني به نام VWF به رگ مي­چسبد.

عاملي كه باعث اتصال پلاكت به فاكتور VWF‌مي­شود گليكوپروتئين Ib/Ix است پس براي چسبيدن پلاكت (Adhesion)‌ سه عامل لازم است:

1-  پلاكت

2-  VWF

3-  گليكوپورتئين Ib/Ix

مرحله 2: Aggregation پلاكتي:

براي اتصال پلاكت به پلاكت،‌ گليكوپروتئين IIb/IIIa لازم است. واسطه بين گليكوپروتئين­هاي IIb/IIIa‌ فيبرينوژن است.

پلاكت­ها تشكيل توپي پلاكتي مي­دهند و ناحيه را مسدود مي­كنند.

مرحله 3: Secretion

ترشح ADP باعث جمع شدن ساير پلاكتها مي­شود.

ترشح ترومبوكسان A2‌ باعث دو عمل مي­شود:

1-  باعث منقبض شدن رگ پاره شده مي­شود

2-  باعث فعال شدن ساير پلاكتها مي­شد.

در بيماري VW، فاكتور فون ويلبراند وجود ندارد يا عملكرد آن مختل است. در بيماري برنارد سولير بيمار گليكوپورتئين Ib/Ix را ندارد پس چسبندگي مختل است.

در اختلال گلانزمن بيمار گليكوپروتئين IIb/IIIa را ندارد و Aggregation مختل است.

آسپرين و بقيه NSAID ها توليد ترومبوكسان A2‌را مهار مي­كنند.

پلاويكس ترشح ADP را مهار مي­كند.

Abciximab، Triofiban، و ...gp IIb/IIIa  را مهار مي­كنند. در همه اين حالتها BT طولاني مي­شود. بدون اينكه پلاكت از نظر تعداد تغيير كند.

نكته: با اضافه كردن ADP يا سروتونين به خون Aggregation پلاكتي فعال مي­شود. در ترومباستني گلانزمن Aggregation پلاكتي مختل است بنابراين اضافه كردن ADP‌ يا سروتونين به خون بيمار باعث لخته شدن خون نمي­شود.

نكته:     Adhesion  پلاكتي با كمك تست رسيتوستين كوفاكتور بررسي مي­شود. در برنارد سويه  و بيماري فون ويلبراند اين قسمت مختل است.

C- مسيرهاي انعقادي

دو مسير داخلي و خارجي و جود دارد و 30 پروتئين در آن نقش دارند. تقريباً ‌بخش اعظم پروتئينهاي انعقادي در كبد ساخته مي­شوند غير از فاكتور 8 كه در سلولهاي اندوتليال عروق و به مقدار كم توسط پلاكت­ها توليد مي­شود.

نكته:‌ ساخته شدن فاكتورهاي 2 و 7 و 9 و 10 و  پروتئين C‌ و   S در كبد وابسته به ويتامين K مي­باشد.

مسير داخلي:

(داخلي مي­گوييم چون تمام عوامل مورد نياز اين مسير در داخل خون وجود دارند و نيازي به TF  ندارد)

در اين مسير شروع هموستاز با 3 پروتئين درشت است و نام­هاي فاكتور هاگمن (فاكتور 12)،‌ كيليلوژن با وزن مولكولي بالا (HMWK) ‌ و پره كاليكرين كه هر 3 در كبد ساخته مي­شوند.

اين سه فاكتور در اثر عوامل مختلفي فعال مي­شوند مثل اندوتوكسين باكتريها،‌داروها،‌استرس ‌و .. وقتي فعال مي­شوند فاكتور 11 را به فاكتور 11 اكتيو تبديل مي­كنند و بعد فاكتور 11 فعال شده فاكتور 9 را فعال مي­كند. فاكتور 9 به كمك فاكتور 8 ،‌كلسيم و فسفوليپيد،‌فاكتور 10 را فعال مي­كنند.

فاكتور 10، به كمك فاكتور 5، پروترومبين را به ترومبين تبديل مي­كند . ترومبين فيبرينوژن را به فيبرين تبديل مي­كند.

فيبرين به صورت رشته­هاي مونومر است و فاكتور 13 فيبرين پوليمر ايجاد مي­كند.

براي بررسي مسير داخلي از PTT استفاده مي­كنيم. بنابراين اگر PTT طولاني شود يكي از فاكتورهاي اين مسير كمبود دارد (تا قبل از فاكتور 13) كمبود فاكتور 13 تاثيري روي PTT‌ ندارد.

مدت زمان اين مسير حدود 30-45‌ ثانيه است.

مسير خارجي:

مسير خارجي با سرعت و قدرت بيشتر پيش مي­رود.

در اثر تخريب اندوتليوم عوامل مختلفي كه به  آن TF‌ گفته مي­شود فاكتور 7  غير فعال را به فاكتور 7 فعال تبديل مي­كند. كه خود باعث فعال شدن فاكتور 10 ميشود از فاكتور 10 به بعد مسير مشترك مي­باشد.

 

نكته:‌با تست PT‌مي­توان اين مسير را ارزيابي كرد.

 

PT‌ نرمال حدود 13-14‌ ثانيه است. پس اگر در فردي فقط PT  طولاني داشت ولي PTT‌ طولاني نبود، ‌فقط كمبود فاكتور 7 دارد.

اگر در بيماري PT‌ نرمال، ‌ولي  PTT‌طولاني باشد،‌كمبود فاكتورهاي 8 و 9 و 11و 12 مطرح اند (10 مشكل ندارد)

 

سوال: بيماري با خونريزي شديد مخاطي GIB‌ و همارتروز مراجعه كرده و PT و PTT و BT‌ و پلاكت نرمال دارد. تشخيص؟

 

تشخيص: اشكال در فاكتور 13 دارد. براي بررسي آن بايد تست حلاليت اوره انجام شود.

 

زماني كه مثلاً PTT=2 min  است،‌ولي سابقه خونريزي وجود ندارد يكي از 3 پروتئين زير مشكل دارند:‌ فاكتور 12 ، HMWK يا پره­كاليكرين و چون مسير داخلي مي­تواند با عوامل ديگري غير از اين  3 فعال شود به همين دليل خونريزي ندارند.

 

نكته: 10 و 2-7-9 فاكتورهاي وابسته به ويتامين K  هستند، با دادن وارفارين اولين فاكتوري كه مختل مي­شود فاكتور 7 است كه به بهترين صورت در PT‌ بررسي مي­شود.

 

همزمان با ساخته شدن لخته سيستم ترمبوليز هم فعال مي­شود و لخته را به محل آسيب محدود مي­كند.

 

سيستم ضد انعقاد دو حالت داد:

1-  ترومبوليتيك:‌يعني لخته ايجاد شده را از بين مي­برد.

Tissue Plasminogen Activator ، Plasminogen  باعث ترومبوليز مي­شوند. فيبرين پلاسمينوژن را به پلاسمين تبديل مي­كند.

2- آنتي­كوآگولان: يعني از لخته شدن مجدد جلوگيري مي­كند. سيستم ضد لخته شامل ProC ، ProS و آنتي­ترومبين III است.

ProC‌وابسته به ويتامين K‌ است و در كبد ساخته ميشود و توسط دو فاكتور به نام ترومبومدولين و ProS‌ فعال مي­شود كه خود فاكتورهاي 8 و 5 را غير فعال مي­كند.

نكته: فاكتور 5 ليدن: فاكتور 5 به اثرات ضد انعقادي ProC مقاوم است و ProC نمي­تواند آنرا غير فعال كند.

سيستم ضد انعقادي آنتي­ترومبين III و PROهاي XIa، IIa‌ و IXa و Xa را غير فعال مي­كند.

اين سيستم توسط هپارين تا 2000 برابر تقويت مي­شود. يعني هپارين از ايجاد لخته مجدد جلوگيري مي­كند.

 

اختلالات خونريزي:

 

علت ايجاد خونريزي به طور كلي شامل موارد زير است:

1-  اشكال در فاكتورهاي انعقادي

2-  اشكال در تعداد يا عملكرد پلاكت

3-  اشكال در فاكتور فون ويلبراند

4-  اشكال عروقي

 

بهترين روش براي تشخيص بيماري شرح حال است (سابقه خانوادگي –شرايط خونريزي)

 

سپس اندازه گيري PT (مسير خارجي) ، PTT (مسير داخلي) BT (عملكرد و تعداد پلاكت) شمارش پلاكت صورت مي­گيرد.

 

نكته:‌براي سنجش PT بايد به نمونه خون بيمار Tissue Factor‌ اضافه شود. اين Tissue Factor‌ در آزمايشگاه­هاي مختلف با هم متفاوت است. بنابراين PT  به دست آمده در آزمايشگاههايي مختلف (حتي در يك فرد)‌متفاوت است. براي آنكه بتوان PT‌ آزمايشگاههاي مختلف را با هم مقايسه كرد از (International normalization ratio) INR استفاده مي­شود.

 

هر گاه پلاكت فردي به زير 100 هزار برسد BT  طولاني مي­شود ولي اين فرد دچار خونريزي نمي­شود خونريزي در پلاكت كمتر از 50 هزار ايجاد مي­شود (در اثر تروماهاي شديد)

 

نكته:‌هر گاه فردي علائم خونريزي داشت يا نداشت ولي PPT,PT وي مختل بود در قدم اول بايد Mixed test‌ در اين فرد انجام شود.

در اين تست،‌پلاسماي بيمار  با 50%  FFP مخلوط مي­كنيم (FFP‌ همه فاكتورها را دارد)

اگر اشكالات PTT, PT  برطرف و لخته سازي نرمال شد يعني فرد كمبود فاكتور دارد (مثلاً هموفيلي، بيماريهاي كبدي،‌كمبود ويتامين K،‌كمبود فاكتور 2-10-5 و يا مصرف وارفارين) ولي اگر هنوز PTT,PT‌ مختل باشند يعني فرد مهار كننده فاكتور دارد.

 

اگر در حالت دوم پلي­برن (پروتامين سولفات) اضافه كنيم و PTT‌و PT نرمال شوند يعني بيمار هپارين مصرف كرده است يا خون از آنژيوكت Heparine Lock‌ گرفته شده است.

 

ولي اگر به سرم بيمار تركيبات فسفوليپيد اضافه كنيم و PTT‌ بيمار اصلاح شود، APS ‌ است.

 

اگر با دادن اين عوامل باز هم اصلاح نشود يعني آنتي­بادي عليه فاكتورها وجود دارد مثل ALE

 

اشكال فاكتور <= PT ,PTT‌ بالا <=‌Mixed test

<=‌ عدم اصلاح اختلال انعقادي: اگر با پلي برن اصلاح شود اغلب آن هيارين است. و اگر با تركيبات فسفوليپيد اصلاح شود APS دارد و اگر با موارد فوق اصلاح نشود وجود آ»تي­بايد عليه فاكتورها مثل SLE مطرح است

<=‌ اصلاح اختلال انعقادي: هموفيلي، بيماريهاي كبدي، كمبود ويتامين K  (مصرف وارفارين)،‌كمبود فاكتور 2و7و10

تست ديگري  كه مي­توان به كمك آن به اختلال در تعداد پلاكت­ها يا عملكرد آنها پي برد،‌تستي به نام آناليز عملكرد پلاكت (PFA:Platelet Function Test)  است. در اين تست خون سيتراته بيمار از صفحه­اي كه داراي سوراخ­هايي پوشيده با ادنوزين،‌اپي­نفرين،‌ريستوستين و .. است با سرعت آهسته عبود داده مي­شود. اختلال در اين تست نشاندهنده اشكال در عملكرد يا تعداد پلاكت­هااست،‌كه با توجه به CBC‌ مي­توان آنها را از هم افتراق داد. ولي اگر اين تست طبيعي باشد،‌ علت خونريزي بيمار (عليرغم PT, PTT‌ نرمال) اختلال در فاكتور 13 يا اختلال در جدار رگ يا به ندرت ديس فيبرينوژنمي است.

اختلالات خونريزي دهنده:

 

BT‌بالا و PFA پائين <= عملكرد و تعداد پلاكت نرمال است علل ديگري مثل اختلال در فاكتور 13 به ندرت ديس فيبرينوژنمي و يا اختلال جدار رگ وجود دارد

 

BT‌بالا و PFA‌بالا <= اختلال فانكشن يا تعداد پلاكت <= CBC

 

Trombin Time (TT):

بيشتر عملكرد و مقدار فيبرينوژن را بررسي مي­كند.

علت TT  طولاني:

1-  مصرف هپارين

2-  DIC

3-  كمبود فيبرينوژن

4-  ديس فيبرينوژنمي

 

ساير علل خونريزي:

الف:‌علل عروقي:

1- اگر فرد شكنندگي عروق داشته باشد كه شايعترين حالت آن در Senile purpur ديده مي­شود. با ترومال كوچك خونريزي زير پوستي رخ مي­دهد و در هنگام جذب،‌هموسيدرين به صورت لكه­هاي قهوه­اي رنگ زير پوست مي­ماند.

 

مورد مشابه در مصرف كورتون ديده مي­شود كه استروئيد پورپورا نام دارد.

 

اين دو حالت معمولاً ‌نياز به درمان ندارند.

 

2- در كمبود ويتامين C  (اسكوروي) عروق شكننده مي­شوند معمولاً باعث خونريزي در اطراف فوليكول­هاي مو مي­شود (ويتامين C  براي ساخت كلاژن تيپ II‌ لازم است) اين بيماران خونريزي از لثه هم دارند.

 

3- واسكوليتها: مانند پان،‌هنوخ، SLE، واسكوليت لوكوسيتوكلاستيك. پورپوراي اين گروه با فشار دادن سفيد نمي­شود و قابل لمس مي­باشند.

 

 

4-  افزايش حساسيت ناشي از داروها كه معمولاً‌پورپوراي ناشي از آنها قابل لمس نيستند كه 2 استثناء ‌دارد:

a.     مصرف آلوپورينول

b.    مصرف سولفوناميدها

اين دو مورد واسكلويت مي­دهند  و مي­توانند پورپوراي قابل لمس بدهند

 

5-  بيماري­هاي اهلردانلوس،‌اوسلروبرراندو، ...

 

در كساني كه تلانژكتازي ارثي دارند براي پيشگيري از اپيستاكسي مي­توان از استروژن سيستميك استفاده كرد. استروژن جدار عروق را مستحكم مي­كند.

 

ب) اشكالات پلاكتي:

 

1- كم بودن تعداد پلاكت­ها

2 – كاهش عملكرد پلاكتي

 

علل كم بودن تعداد پلاكتها:

-                   كاهش توليد در BM

-                   به دام افتادن در طحال

-                   تخريب مثل DIC

-                   Dilutional (حجم پلاسما بالا رفته است مثلاً در در يافت زياد خون و جراحي قلب باز)

 

A – اشكال در توليد پلاكت:

 

- علل مادرزادي:

            - سندرم تار (TAR: ترومبوسيتوپني به همراه فقدان استخوان راديوس)

            - آنمي فانكوني

            - ويسكوت آلدريچ

            - سندرم آلپورت

 

- علل اكتسابي:

            - شايعترين علت استفاده از داروهاي سيتوتوكسيك است

            (مثلاً‌در كموتراپي مختلف كه با قطع دارو ترومبوسيتوپني بيمار بر مي­گردد). داروهاي ديگر مثل تيازيد،‌الكل، استروژن (به ميزان كم)

 

بيماريهايي كه Stem cell‌ را از بين مي­برند: ميلوفيبروز، بيماري­هاي ميلوپروليفراتيو،‌متاستاز هر گونه تومور (سينه، ‌ريه، لنفوم)،‌ عفونت (TB)

 

B‌- به دام افتادن در طحال:

بيماريهايي كه طحال را بزرگ مي­كند:‌مثل CML،‌ميلوفيبروز،‌بدخيمي­ها، سيروز (تعداد پلاكت در اين موارد معمولاً 50 تا 100 هزار تا است و معمولاً خونريزي هم ندارند)

 

C – تخريب محيطي پلاكت:

            - ايميون  <=‌ ITP <=‌شايعترين علت ترومبوسيتوپني در بچه­هاست

            - نان ايميون

 

ITP:

در بچه­هاي اغلب به دنبال عفونت ويروسي ايجاد مي­شود (سرخك – آبله مرغان)

در بچه در بيش از 80%‌ موارد حاد و در 20% موارد مزمن است. ولي در بالغين 50%‌موارد حاد اند و 50% موارد مزمن مي­شوند.

علت: تولدي آنتي­بادي IgG بر عليه گليكوپورتئينهاي پلاكتي مخصوصاً IIb/IIIa كه باعث تخريب پلاكت داخل طحال مي­شود . عمر پلاكت در ITP  به زير يك روز مي­رسد در اين بيماران تعداد پلاكت زير 20 هزار است.

علائم: در خون محيطي و مغز استخوان سلول بلاست ديده نمي­شود: لنفادنوپاتي و ارگانومگالي ندارندم معمولاً‌تب ندارند.

در لام خون محيطي تعداد پلاكت كم شده ولي درشت و جواه هستند و گرانول زياد دارند كه به آنها پلاكت رتيكولر گفته مي­شود. و به همين دليل فرد مبتلا شايد با پلاكت 2000 هم دچار خونريزي نشود.

در بررسي مغز استخوان تعداد مگاكاريوسيت­ها افزايش يافته كه نشانه تخريب در محيط است.

تشخيص ITP:

براي تشخيص شرح حال و تعداد پلاكت پاين در خون محيطي و تعداد مگاكاريوسيت بالا در BM‌ كافي است و اصلاً‌نيازي به برررسي آنتي­باديهايي كه عامل بيماري هستند نمي­باشد (مثبت بودن تاييد نمي­كند و منفي شدن رد كننده نيست) حتي گفته مي­شود كه در بچ­ها نيازي به بررسي مغز استخوان نيست ولي ،‌در بالغين حتماً بايد بررسي BM‌ انجام شود.

درمان در بچه­ها:

ITP‌ در بچه­هاي اغلب گذرا است و اگر بيمار علامت نداشته باشد و پلاكت بالاي 20 هزار داشته باشد با انجام CBC‌هر 2-3‌ روز يكبار و معاينه Follow‌ مي­شود. ولي اگر كودك پلاكت كمتر از 20000 داشته باشد يا علامتدار باشد بايد با كورتون درمان شود.

بيش از 80% بچه­ها با دادن كورتون و Taper‌ كردن در عرض 2-3‌ ماه كاملاً‌ بهبود مي­يابند و لي در 10-20%‌ موارد با قطع كورتون بيماري عود مي­كند.

اگر بعد از دادن كورتون تورمبوسيتوپني بيمار برطرف نشود يا كودك به كورتون وابسته شود،‌اقدام بعد اپلنكتومي است (IVIg نمي­دهيم)

سوال: كودكي با ITP  تحت درمان با كورتون است بيمار بعد از كشيدن دندان دچار خونريزي شده است در آزمايشات پلاكت پائين دارد بهترين اقدام كدام است؟

1-                    IVIg

2-                    دوز كورتون را بالا مي­بريم

3-                    تزريق پلاكت

4-                    اسپلنكتومي

جواب 4 درست است

البته قبل از اسپلنكتومي بايد واكسن زد و IVIg  و پالس كورتون داد و پس از آنكه خونريز قطع شد اسپلنكتومي كرد. اگر اسپلنكتومي كرديم و هنوز پلاكت پاين بود اوليد اقدام چيست؟

1-  دادن IVIg

2-  دوز كورتون را بالا مي­بريم

3-  روگام

4-  لام خون محيطي

جواب 4

لام خون محيطي جهت بررسي اجسام Howel jully  انجام مي­شود (براي بررسي وجود طحال فرعي) اگر وجود داشت: يعني طحال فرعي ندارد ولي اگر ديده نشد يعني طحال فرعي دارد و بايد اسكن كنيم.

نكته:‌اگر طحال را برداشتيم و طحال فرعي نداشت ولي هنوز پلاكت پاين بود. اقدام بعد چيست؟

استفاده از IVIg‌ و يا روگام (به شرط گروه خون RH مثبت و در RH‌ منفي اثر ندارد)

سوال: در كودك مبتلا به ITP طحال را برداشتيم و طحال فرعي هم ندارد هنوز پلاكت پايين است كدام اقدام را انجام مي­دهيد؟ (خون AB منفي است)

1-                    IVIg

2-                        روگام

3-                        دوز كورتون را بالا مي­بريم

4-                        سايتوتوكسيك مي­دهيم

جواب 1:IVIg به گروه خوني ارتباط ندارد.

اگر با دادن اين موارد بيمار هنوز هم دچار علائم ITP  بود مي­توان استروئيد با دوز كم و طولاني مدت داد يا سايتوتوكسيك داد. ولي حتي المقدور بايد از تجويز سايتوتوكسيك در كودكان اجتناب كرد.

 

درمان ITP‌ در كودكان:

1-  كورتون:‌اگر جواب نداد

2-  اسپلنكتومي:‌اگر جواب نداد

3-  لام خون محيطي

a.   اگر اجسام Howel jolly نداشت: طحال فرعي دارد كه اسكن مي­كنيم و سپس طحال فرعي را بر مي­داريم

b.  اگر اجسام Howel jolly  داشت يعني طحال فرعي ندارد و افراد RH مثبت IVIg  يا روگام مي­دهيم و اگر جواب نداد

4-  داروهاي سايتوتوكسيك مي­دهيم.

 

ITP‌ در بالغين:

كمتر از 50% موارد حاد است. اغلب مزمن است يعني با قطع كورتون دوباره بر مي­گردد.

در تمام بزرگسالاني كه ITP‌ دارند بايد يكسري بيماريها R/O‌ شوند:

1-                  HIV

2-                  لوپوس

3-                  هپاتيت

4-                  IBD

نكته: در مراحل اوليه عفونت با HIV  كه مقدار CD4  بالا است علت پلاكت پائين ITP‌ است ولي در مراحل پيشرفته كه CD4  خيلي پائين است علت افت پلاكت سركوب مغز استخوان ،‌TB و سوء‌تغذيه است.

گاهي فرد ITP‌ آنمي همولويتيك كومبس مثبت دارد كه ب مجموعه اين علائم سندرم Evans  مي­گويند (يك بيماري اتوليميون است كه در اغلب موارد به دنبال SLE‌ ايجاد مي­شود)

درمان سندرم Evans: كورتون و IVIg  مي­دهيم معمولاً به اسلنكتومي جواب نمي­دهد.

درمان ITP‌ در بزرگسالان:

كورتوم 1-2 mgr/kg : استروئيد را پس از چند ماه Taper‌ مي­كنيم. در بيماراني كه پس از گذشت 2 هفته از تجويز كروتون،‌پلاكت بالا نمي­رود بايد اسپلنكتومي انجام داد.

سوال: فردي ITP با تعداد پلاكت 5000 دارد الان آپانديسيت دارد جهت عمل چه اقدامي انجام ميدهيد؟

بايد 3 كار انجام شود:

1-  تزريق پلاكت (همانطور كه گفته شد در ITP‌ عمر پلاكت كمتر از 1 روز است ولي اگر مجبور باشيم (عمل جراحي اورژانس) مي­توانيم پلاكت تزريق كنيم)

2-   پالس كورتون

3-   تزريق IVIg

اين اقدام مي­تواند به مدت 24-36  ساعت پلاكت را در حد بالا نگه دارد. مرحله حاد كه رفع شد بعد ادامه درمان ITP  را انجام مي­دهيم.

يادآوري:

براي جراحي تعداد پلاكت بايد بالاي 20 هزار باشد. براي جراحي چشم،‌مغز، زانو پلاكت بايد بالاي 50 هزار باشد.

نكته: در كساني كه ITP‌ دارند و به درمان با كورتون وابسته هستند. مي­توان اقدامات زير را انجام داد:

1-  اسپلنكتومي

2-  IVIg

3-  سايتوتوكسيك

معمولاً در كساني كه وابسته به كورتون هستند يا به كورتون پاسخ نمي­دهند اقدام بعد اسپلنكتومي است كه در 50% موارد پلاكت نرمال مي­شود و اگر هنوز ITP‌ دارد بايد طحال فرعي R/O‌ شود.

اگر طحال فرعي نداشت:‌  از IVIg‌ يا روگام به طور دوره­اي مي-توان استفاده كرد.

نكته: معمولاً‌در كساني كه اسلنكتومي شده­اند دادن روگام يا IVIg‌ زياد موثر نمي­باشد (چون پلاكتها در طحال از بين مي­روند)

ولي به طور دوره­اي تا حدي مفيد است چون سيستم ريتكولواندوتليال ساير بخشها مثل غدد لنفاوي،‌كبد را غير فعال مي­كند. و آخرين درمان داروهاي سيتوتوكسيك مثل سيكلوفسفامايد،‌آزاتيوپرين،‌دانازول و كلشي سين مي­باشندش.ش

نكته: داروي جديدي كه فقط در Chronic ITP‌  كاربرد دارد ريتتوكسي­ماب است. اين دارو با از بين بردن پلاسما سل­ها توليد Ab ‌ را كاهش مي­دهد.

سوال: فردي مراجعه كرده است با خونريزي فعالي از بيني كه خطر خونريزي مغزي وجود دارد: IVIg +‌پالس كورتون مي­دهيم.

چند نكته كلي:

نكته 1: تفاوت بين اختلالات پلاكتي و اختلالات همورال: از ظاهر بيمار مي­توان اين دو را از هم افتراق داد:

در اختلالات پلاكتي خونريزي بيار سطحي است،‌بيمار خونريزي از بيني و لثه دارد پتشي و پورپورا دارد. معمولاً در فاصله كوتاهي بعد از تروما دچار خونريزي مي­شود.

مثلاً‌در مريض ITP  با گذاشت Chest Lead  براي گرفتن EKG دانه­هاي قرمز در قفسه سينه ايجاد مي­شود

به ندرت شايد خونريزي عمقي داشته باشد مثلاً GIB. در خانمها شايد هيپرمنوره ايجاد كند.

خونريزي­ها با اقدامات سطحي برطرف مي­شود،‌مثلا در خونريزي بيني تامپون مي­گذاريم، ولي در اختلال فاكتورها خونريزي معمولي به صورت پتشي و پورپورا نيست بلكه به صورت اكيموز و هماتوم،‌در سطح شكم يا سوپراپوبيك است.

معمولاً‌ خونريزي­ها در سطح مفاصل ايجاد مي­شود و همارتروز مي­دهد. خونريزي بلافاصله بعد از تورما ايجاد نمي­شود بلكه بعد از مدتي رخ مي­دهد و با اقدامات ساده خونريزي بند نمي­آيد. مثلاً‌در هموفيلي هماتوم ماسيو ايجاد مي­شود كه مي­تواند سندرم كمپارتمان بدهد.

نكته2: چرا درمان ضد انعقاد را با هپارين+‌وارفارين هم زمان شروع مي­كنيم؟

در بعضي افراد سطح پروتئين C‌ كم است. پورتئين­هاي C‌ و S‌ وابسته به ويتامين K‌ مي­باشند.

وقتي به فردي وارفارين مي­دهيم توليد فاكتورهاي وابسته به ويتامين K‌ كاهش مي­يابد.

از نظر مقدار اول فاكتور 7 را كم مي­شود ولي در فردي كه كمبود پروتئين C دارد با تجويز وارفارين سطح Pro –c ناگهان افت مي-كند. حتي زودتر از فاكتور 7 و چون Pro_C فاكتور ضد انعقاد است وقتي كم شود به طور ناگهاني انعقاد صورت مي­گيرد (معمولاً در نواحي سطحي مثل گانگرن انگشتان و نكروز پوستي)

نكته:‌در خانم­هاي بارداري كه دچار ITP‌ مي­شوند چون جنس Ab‌ هاي ضد پلاكت IgG است اين پلاكت­ها مي­توانند از جفت عبور كنند ولي در اغلب موارد در نوزاد اين ماداران علامتي ايجاد نمي­شود و در كمتر از 10%‌ موارد ترومبوسيتوپني گذرا در نوزاد مي­دهد،‌زايمان واژينال بلامانع است. اگر تعداد پلاكت مادر كمتر از 75000 (عليرغم درمان) باشد احتمال درگيري نوزاد بيشتر است.

  ترومبوسيتوپني آلوايميون:

فردي پلاكت آنتي­ژن A2 دارد ولي پلاكت آنتي­ژن A1 به وي تزريق شده است. در بار اول اتفاقي نمي­افتد ولي بار دوم هم پلاكت خود بيمار و پلاكت تزريق شده پائين مي­آيد و دچار پورپورا مي­شود.

در نوع شديد بايد IVIg  تزريق كنيم و پلاسما فرز انجام دهيم. اگر كاهش پلاكت خيلي شديد بود مي­توان پلاكت هم تزريق كرد ولي بايد پلاكتي بدهيم كه آنتي­ژن A2‌ داشته باشد.

ترمبوسيتوپني ناشي از هپارين (HIT):

مثال: فردي به دليل DVT‌ تحت درمان با هپارين است روز 7 بعد از درمان با هپارين دچار علائم CVA (ترومبوتيك)‌مي­شود. در آزمايشات: PTT 2.5-3‌برابر نرمال است. قبل از دريافت هپارين PLt‌ بيمار 320 هزار بود و الان 60 هزار تاست اين شرح حال نشاندهنده HIT‌ است.

يك واكنش اتوايمويون است كه در 10-20% كساني كه هپاريثن حتي با دوز درماني استفاده مي-كنند (و معمولاً هم هپارين معمولي است)‌ديده مي­شود.

در اثر مصرف هپارين يك آنتي­بادي از جسن IgG  بر عليه فاكتور 4 پلاكتي ايجاد مي­شود و اين عمل باعث مي­شود پلاكتها خاصيت چسبندگي به هم پيدا كنند. دور هم جمع مي­شند (پس ترومبوسيتوپني رخ مي­دهد) و باعث انسداد وريد مي­شود (پس ترومبوز جديد رخ مي­دهد)

علامت HIT:

بيماران روي درمان هپارين دچار واقعه ترومبوتيك جديد مي­شوند. (عليرغم پلاكت پائين و PTT‌ افزايش يافته).

درمان HIT:

1-  اولين اقدام قطع هپارين است.

2-  نبايد LMWH  به جاي هپارين بدهيم چون با هپارين Cross Reaction دارد.

3-  بايد داروهايي استفاده شوند كه مستقيماً ترومبوين و فيبرين را مهار مي-كنند مثل آرگاتروبان و هيرودين

بعد از استفاده از اين داروها مي-توان به عنوان درمان دراز مدت از وارفارين استفاده كرد ولي هپارين نبايد داده شود.

قبلاً‌گفتيم بيماري­هايي هستند تحت عنوان ميكروآنژيوپاتيك عموليتيك آنميا كه به خاطر رسوب مواد مختلف در جدار رگ باعث مسدود شدن رگ مي­شوند.

 وقتي رگ به هر دليلي مسدود شود زماني كه RBC از اين مكان مي­گذرد تروماتيزه و ليز مي­شود.

علائم مشترك اين بيماريها عبارتند از:

1-  ايسكمي

2-  آنمي هموليتيك كومبس منفي (در اثر تروماتيزه شدن RBC) كه باعث علائم زير مي­شود:

a.     افزايش هموگلوبين

b.    افزايش بيلي­روبين

c.     افزايش LDH

d.    كاهش هاپتوگلوبولين

3-  Retic Count  بالا مي­رود.

4-  به RBC‌ تروما وارد مي­شود تكه­اي از آن كنده مي­شود و شيستوزيت (Fragmented RBC)  ايجاد مي­كند.

اين بيماريها عبارتند از:

1-                   DIC

2-                   TTP

3-                   HUS

4-                   اكلامپسي و پره­اكلامپسي

5-                   HELLP

6-                   دريچه فلزي قلبي

7-                   آدنوكارسينوماها

 

DIC:

DIC‌ شايعترين بيماري گروه ميكروآنژيوپاتيك آنميا محسوب مي­شود. چيزي كه در جدار عروق رسوب مي­كند،‌فيبرين است.

عللDIC:

1- شايعترين علت DIC‌، Sepsis(عفونت گرم منفي) است. (آندوتوكسين باكتري­هاي گرم منفي فاكتور 10 را فعال مي­كند)

2- هر گاه بخش زيادي از بافت بدن به طور ناگهاني تخريب شود و Tissue Factor  زيادي وارد خون شود مثل: Crush injury،‌سوختگي،‌زير آوار ماندن و رابدوميولويز

3-  AML (M3)‌،‌ آدنوكارسينوما

4-  ديسكسيون آئورت

5-  سم مار

اين عوامل باعث آزاد شدن TF‌ مي­شوند و TF فاكتور 10 را فعال مي­كند و لخته در سرتاسر بدن تشكيل مي­شود به طور همزمان Tissue Plasminogen هم فعال مي­شود  و پلاسمين لخته ساخته شده را از بين مي­برد پس فاكتورهاي انعقادي در بدن مصرف مي­شوند. به همين دليل ،‌نام ديگر DIC  كوآگولوپاتي مصرفي است.

حال كه مواد و فاكتورهاي سيستم انعقادي مصرف شده­اند،‌فرد دچار خونريزي شده و خون از تمام سوراخ­هاي بدن او خارج مي­شود. در اين حالت :

PT‌بالا، PTT‌ بالا، BT بالا، Plt پائين است.

فيبرينوژن خون اغلب كم مي­شود ولي شايد نرمال هم باشد.

وقتي لخته از بين مي­رود تكه­هايي از فيبرين در خون به طور آزاد باقي مي­مانند كه به آنها FDP  مي­گويند و  تكه­هاي دوتايي را D-Dimer  مي­گويند.

در كسي كه دچار DIC‌  است مقدار FDP  و مقدار D-Dimer بالاست ولي هر دو غير اختصاصي اند.

درمان:

اولين و درست ترين كار، درمان عامل زمينه­اي است. (مثلاً اگر علت، Sepsis است،‌آنتي­بيوتيك مي­دهيم و همزمان فاكتور (FFP)  و پلاكت  مي­دهيم.

 

Chronic DIC:

بيماران PT‌ و  PTTطولاني و پلاكت پائين دارند فاكتورهاي انعقادي مصرف مي­شوند و لي فقط جزء‌ ترومبوتيك DIC‌ خود را نشان مي­دهد. (مثلا ترومبوفلبيتهاي سطحي). معمولاً DIC  مزمن در اثر بدخيميها ايجاد مي­شود شايعترين، كانسر معده است. ساير بدخيمي­ها:‌كانسر پانكراس،‌كولون و ...

علت بيماري، تحريك فاكتور 10 به مقدار كم ولي طولاني مدت است.

درمان DIC‌ مزمن: LMWH يا UFH‌است. تجويز وارفارين بي­فايده است.

نكته: سه بيماري كه پلاكت پائين، PPT يا PT‌ طولاني به همراه ترومبوز دارند:

-                   HIT

-                   APS

-                   Chronic DIC

 

TTP:

علت آن فعال شدن بيش از حد فاكتور vWF است. vWF يك ملكول درشت  و شاخه شاخه است كه عمدتاً توسط سلول­هاي اندوتليال و مقدار كمي توسط سلوهاي پلاكتي ترشح مي­شود.

براي فعال شدن vWF‌ بايد شاخه­ها قطع شوند تا عملكرد پيدا كند. آنزيمي كه باعث قطع اين شاخه­ها مي­شود آنزيمي است به نام ADAMS-13. (آدامس نحس!)

در مواردي كه اين آنزيم وجود ندارد (مادرزادي) يا توسط آنتي­بادي مهار شده است (HIV،‌حاملگي،‌مصرف ميتومايسين C)(اكتسابي) vWF درشت روي آندوتليوم رسوب مي­كند پس از آن پلاكت به vWF مي­چسبد و بقيه مراحل شبيه DIC است. رگ تنگ،‌ايسكمي مي­دهد:

پنتاد TTP:

1.    تشنج و سردرد به علت ايسكمي مغز

2.    پلاكت پائين

3.    آنمي­هموليتيك

4.    تب به علت بالا رفتن سايتوكاين­ها

5.    BUN‌ بالا و كراتينين بالا‌،فشار خون بالا به علت ايسكمي كليه

نكته مهم: در TTP فيبرين نداريم پس Tissue plasminogen هم فعال نمي­شود  و فاكتورهاي  انعقادي مصرف نمي­شوند پس PT‌ و PPT نرمال­اند. BT‌ طولاني است چون پلاكت پائين است.

D-Dimer‌ تا حدي بالاست. به علت هموليز Hb پائين دارند (آنمي هموليتيك دارند)

فرق TTP با DIC:

در TTP: PT‌ و PTT‌ نرمال است.

در DIC خونريزي داريم و در TTP ترومبوز داريم (اصلاً خونريزي نداريم)

درمان TTP:

بايد vWF خراب را از خون خارج كنيم پس مريض را پلاسما فرز مي­كنيم

بايد به بيمار آدامز 13 داد پس FFP‌ميدهيم.

اگر به علت آنتي­بادي باشد كورتون هم مي­دهيم.

نكته: در افراي كه TTP دارند و پلاكت پائين دارند تا حد امكان پلاكت نمي­دهيم چون اگر پلاكت بدهيم انسداد را بدتر مي­كند (TTP: تف تو پلاكت!)

 

HUS:

فرم خفيف­تري از TTP وجود دارد به نام HUS كه در بچه­ها به دنبال اسهال­هاي خوني (به دنبال عفونت با E-Coli) ايجاد مي­شود.

تفاوت­هاي HUS با TTP:

1.    در HUS علائم عصبي وجود ندارد

2.    در HUS‌ مقدار شيستوسيت كمتر است

3.    در HUS‌ احتمال بالا بودن ‍Cr  و BUN‌ بيشتر است

4.    آنمي و ترومبوسيتوپني در TTP‌ شديدتر است

درمان:

اگر Cr‌ بالا باشد:‌دياليز

پلاسمافرز+تزريق FFP(نسبت به TTP ‌ در HUS كمتر موثر است)

 

ترومبوسيتوپني دوران حاملگي:

شايعترين علت آن Dilutional است معمولاً به علت افزايش مقدار حجم پلاسما مختصري تعداد پلاكت كم مي­شود معمولاً تعداد پلاكت­ها بين 100 تا 150 هزار است. معمولاً در اواخر حاملگي ديده مي­شود.

Pregnancy Induced Trombocytopenia:

پلاكت مي­تواند به زير 100 هزار برسد (100000-60000)

معمولاً تخريب اتوايميون پلاكت است. در بيماراني شايع­تر است كه سابقه هايپرتانسيون دارند.

معمولاً در سه ماهه دوم ايجاد مي­شود. سير بيماري خوش خيم است و بعد از زايمان بدون عارضه خوب مي­شود.

كرايترياي اكلامپسي و پره اكلامپسي را ندارند (پروتئينوري و ادم ندارند)

در PIT اگر بيمار بخواهد زايمان واژينال كند پلاكت بايد بالاي 70000 و اگر بخواهد C/S كند پلاكت بايد بالاي 80000 باشد. براي رساندن پلاكت به بالاي 70 يا 80 هزار به بيمار به ندرت دو روز IVIG و پالس كورتون مي­دهيم.

موارد ديگري كه در حاملگي افت پلاكت ايجاد مي­كند عبارتند از:

سندرم HELLP: پره اكلامپسي و اكلامپسي و TTP‌ كه با وضع حمل بيمار بهبود مي­يابد.

اثر مصرف دارو در عملكرد پلاكت:

آسپرين و ساير NSAIDها ترشح و تجمع پلاكت­ها را مختل مي­كنند. NSAIDهايي به غير از آسپرين به صورت برگشت پذير مهار مي­كند. بنابراين تمام پلاكت­هايي كه در زمان مصرف آسپرين در خون وجود دارند با مصرف آسپرين عملكردشان مختل مي­شود،‌ ولي از آنجايي كه هر روز پلاكت­هاي جديد ساخته مي­شوند، ‌بيمار بايد هر روز آسپرين مصرف كند.

مصرف آسپرين BT‌ را طولاني مي­كند ولي معمولاً باعث خونريزي نمي­شود. شايد پتشي در سطح پوست يا خونريزي خفيف در سطح مخاط ايجاد كند.

هر گاه فردي در اثر مصرف آسپرين دچار خونريزي قابل توجه شود بايد به او پلاكت تزريق كرد. تجويز DDAVP  هم تا حدي در درمان خونريزي ناشي از مصرف آسپرين موثر است.

 

اورمي:

شايعترين علت خونريزي در افرادي كه CRF‌ دارند اشكال در چسبيدن پلاكت به جدار رگ است. مي­تواند Aggregation‌ پلاكتي را نيز مختل كند.

درمان:

1.    استفاده از DDAVP‌ كه باعث افزايش ترشح VEF مي­شود.

2.    كرايو (چون VWF دارد)

3.    استروژن كونژوگه (كه باعث سفتي جدار رگ مي­شود)

4.    تزريق پلاكت FFP‌ نمي­دهيم چون اينها معمولاً حجم خون بالا دارند و فشار خون دارند.

5.    تجويز Packed cell

سلولهاي بزرگتر در محور جريان خون و سلول­هاي كوچك در حاشيه جريان خون حركت مي­كنند وقتي بيمار آنميك است به دليل نبودن RBC‌ها پلاكت­ها از محيط به مركز جريان خون مي­آيند و كمتر با جدار در تماسند. با تزريق Packed cell سلول­هاي RBC‌ وسط جريان خون را اشغال كرده پلاكت­ها را به حاشيه مي­رانند. به اين ترتيب پلاكت­ها مي­توانند در كنترل خونريزي موثرتر عمل كنند.

 

سندرم برنالد سولير:

بيماري مادرزادي است كه به علت كمبود گليكوپروتئين Ib/IX  است

مشكل از دوران كودكي مشخص مي­شود و به صورت خونريزيهاي سطحي است. مثلاً ‌بعد از افتادن ناف، از محل آن تا مدت زمان طولاني خونريزي ادامه دارد.

در موارد خفيف شايد هيچ علامتي تا دوران بزرگسالي نداشته باشند.

ويژگي­هاي برنالدسولير:

1.    خونريزي­هاي خفيف سطحي

2.    BT‌طولاني

3.    پلاكت­هاي درشت و بزرگ

4.    تا حدي ترومبوسيتوپني خفيف (معمولاً بيشتر از 100000)

 

نكته: جهت تعيين اشكال در Aggregation يا Adheson دو تست داريم:

تست ريستوسيتين:‌اشكال در Adhesion‌ را بررسي مي­كند.

بررسي پاسخ به ADP، آدنوزين و ترومبوكسان A2: اشكال در Aggregation‌ را مي­سنجد.

در اين سندرم به دليل اشكال در Ib/IX‌ gP اشكال در Adhesion‌ وجود دارد.پس اگر آدنوزين، ADP‌ بدهيم پلاكت­ها به جدار رگ مي­چسبند. ولي اگر ريستوستين كوفاكتور بدهيم تجمع پدا نمي­كنند يعني Aggre مشكل ندارد و لي Adhesion ‌مشكل دارد. درمان اين بيماران تزريق پريوديك پلاكت است.

 

ترمبوآستني گلنزمن:

در اين بيماران عملكرد Gp IIb/IIIa  و تجمع پلاكتي (Aggr)‌ شان مختل است.

معمولاً در دوران كودكي دچار علامت مي­شوند و خونريزي دارند. گاهي شايد تا بزرگسالي هم علامت دار شوند . Adhesion‌  مشكل ندارد. درمان اينها هم تزريق پلاكت است.

در اين بيماران پلاكت­ها در پاسخ به ريستوستين تجمع پيدا مي­كنند ولي در پاسخ به ADP،‌آدنوزين و ... تجمع پيدا نمي­كند.

نكته: داروهايي كه Adhesion  يا Aggr‌ را مهار مي­كنند:

-آبسيكسيماب،‌Eptifibatide ،Tirofiban Xilomedagatrean <=‌ مهار Gp IIb/IIIa (شبيه گلانزمن)

Plavix (كلوپيدوگرل)، تيكلوپيدين <=‌ مهار فسفودي­استراز و در نتيجه كاهش ADP

ساير بيماري­هاي ارثي كه در آنها Function  پلاكت مختل است:

·        سندرم هرمانسكي – پودلاك: ويژگي­هاي آن عبارتند از:

o       آلبينيسم

o       ترومبوسيتوپني خفيف

o       اختلال در گرانول­هاي پلاكتي

·        سندرم چدياك هيگاشي:‌ويژگي­هاي اين سندرم عبارتند از:

o       آلبينيسم نسبي

o       اختلال در Aggragation‌ پلاكتي

o       نوتورپني و ابتلا به عفونت­هاي پيوژن مكرر

 

بيماري فون ويلبراند:

بيماري فون ويلبراند شايعترين بيماري خونريزي دهنده در دنيا است فاکتور فون ويلبراند يک پروتئين بسيار درشت و بزرگ است، بخش اعظم آن از اندوتليوم جدار رگ و خود پلاکتها ترشح مي شود و به مقدار خيلي کم از کبد.

اين مولکول به صورت مولتي مر (شاخه شاخه) مي­باشد.

خصوصيت چسبندگي بسيار زياد به پلاکت دارد و براي اينکه کاربردي تر شود به آنزيمي نياز دارد به نام  آدامز 13 تا اين شاخه­ها را کوچکتر کند. آگر اين آنزيم هم نباشد عملکرد دارد و لي غير قابل کنترل است.

اين بيماري به علت کمبود فاکتور فون ويلبران (ويلبراند) ايجاد مي­شود. اين فاکتور يکي از پروتئين­هاي پلاسما است که سبب تحريک اگرگاسيون پلاکت مي­شوند و به عنوان ناقل فاکتور VIII عمل مي­کند و اين فاکتور را از تخريب زودرس حفظ مي­کند. به اين ترتيب کمبود فاکتور فون ويلبراند از طريق کاهش عکس العمل پلاکت نسبت به آسيب و کاستن ميزان فاکتور VIII موجب کندي لخته شدن مي­شود.

عملکرد فاکتور فون ويلبراند:

1- واسطه براي چسبيدن پلاکت به جدار رگ مي­باشد (چسب پلاکتي) vWF پايين ç  BT زياد و خونريزي مخاطي

2- به عنوان پروتئين حامل و محافظ براي فاکتور 8 مي­باشد. اگر vWF نباشد نيمه عمر فاکتور 8 به زير 1 ساعت مي­رسد و به سرعت از کليه دفع مي­شود. (نيمه عمر نرمال 8-12 ساعت است) ç  کاهش سطح فاکتور هشت و طولاني شدن PTT

بيماري فون ويبراند چند تيپ دارد:

1- فون ويلبراند تيپ يک: شايعترين نوع vWB است. به صورت توارث AD به ارث مي رسد ابتلاي پسر و دختر مساوي است.

در بيماران مبتلا کاهش کمي خفيف تا متوسط تمام مولتي مرهاي vWF وجود دارد.

بيماران اغلب خونريزي خفيف تا متوسط دارند که غالباً به دنبال دندان کشيدن يا ختنه و زايمان و اعمال جراحي ايجاد مي­شود.

در آزمايشات پلاکت نرمال دارند. PT نرمال است و BT و PTT طولاني است. (فاکتور 8 مربوط به مسير داخلي است که vWF از آن محافظت مي­کند)

Reof نيز مختل است. RIPA به مقدار پلاکت و عملکرد پلاکت و مقدار VWF مربوط است و در اين بيماران طبيعي يا پائين است.

نکته از کتاب: بيماري فون ويلبراند تيپ I با کاهش مساوي در فاکتور VIII و vWF و فعاليت Rcof مشخص مي­شود.

درمان: در موارد خفيف بيماري DDAVP مي دهيم که باعث ترشح vWF از سلولهاي اندوتليال مي­شود و در نتيجه سطح پلاسمايي آنتي ژن VWF و Rcof و فاکتور 8 بالا مي رود.

يک عارضه DDAVP تاکي فيلاکسي است يعني در استفاده مکرر فرد مقاوم مي شود و بايد دوزهاي بالاتر بدهيم. پس بهتر است فقط در مواقع لزوم استفاده شود.

در اعمال جراحي و خونريزي شديد و کساني که مي خواهند به طور مکرر از DDAVP استفاده کنند بهتر است از کنسانتره vWF استفاده شود به نام Humate-P (هم فاکتور 8 و ه مفاکترو فون ويلبراند دارد)

اگر خانم مبتلا به بيماري فون ويلبراند تيپ 1 حامله شود علائم او خوب مي شود چون در دوران حاملگي در اثر استروژن سطح فاکتور هشت و vWF زياد مي­شود و موقع زايمان عوارض خونريزي دهنده ندارند.

پس هر دو نوع زايمان NVD و سزارين را ميتواند انجام دهد.

2- تيپ 2 بيماري فون ويلبراند.

در اين حالت مقدار فاکتور فون ويلبراند نرمال است ولي کيفيت آن مشکل دارد.

انواع مختلف دارد:

1- فون ويلبراند نوع 2A: مقدار vWF مونومر در خون طبيعي است ولي فقدان نسبي مولتي مرهاي درشت و متوسط vWF وجود دارد. به همين دليل در اين نوع ميزان عملکرد پلاکتي در حد متوسطي کاهش يافته است

تمام علائم تيپ 1 را دارند ( BT بالا – Rcof مختل، PTT طولاني و ...) تفاوت فون ويلبراند نوع 2A با فون ويلبراند نوع 1 آن است که در اولي سطح VWF نرمال است ولي در درومي سطح VWF کاهش يافته است.

نکته از کتاب: در بيماري F تيپ 2A، فعاليت کوفاکتور ريستوستين در مقايسه با آنتي ژن VWF به شکل نامتناسبي کاهش نشان مي دهد.

درمان: معمولاً بهتر است از کنستانتره فون ويلبراند استفاده شود (به ِِDDAVP به مقدار کم جواب مي دهد).

0000000

هموفيلي:

هموفيلي ناشي از جهش در ژن فاكتور 8 (نوع A) و ژن فاكتور 9 (نوع B) و ژن فاكتور 11 )نوع C) است. شيوع آن 10000/1 است و 80% نوع Aاند. هموفيلي A،B،X linked اند. زنان حامل بدون علامت هستن تعدادي از موارد هيچ سابقه خانوادگي ندارند (موتاسيون) در 80% موارد مادر يك آلل جهش يافته دارد.

علائم باليني:

نوع Aو B‌ از نظر باليني با هم فرق نمي­كنند.

هموفيلي را بر حسب سطح فاكتور به سه دسته تقسيم مي-كنند:

-                   سطح فاكتور 1%> <= شديد (Severe)

-                   سطح فاكتور 1-5% <= متوسط (Modereate) و

-                   سطح فاكتور 5%< <=‌خفيف (Mild)

 

اگر سطح فاكتور بالاي 25% باشد بيماري فقط در تستهاي آزمايشگاهي ) PTT بالا) يا بدنبال تروماهاي سنگين مشخص مي­شود

در يك فرد نرمال سطح فاكتور 150-100% است. بيماراني كه سطح فاكتور كمتر از 1% دارند (فرم شديد) از همان دوران نوزادي دچار علائمي مثل سفال هماتوم و خونريزي شكمي مي-شوند

ولي بيماراني كه مبتلا به فرم Moderate هستند معمولاً پس از به راه افتادن در دوران كودكي دچار علائم مي­شوند يا به دنبال ختنه كردن دچار خونريزي مي­شوند.

در نوع Mild‌ ممكن است بيمار در دوران كودكي هيچ علامتي نداشته باشد و فقط به دنبال جراحي يا تروماي ماژور دچار علائم شوند. خونريزيدر هموفيلي عمقي است، Delayed است (با تاخير ايجاد مي­شود) و معمولاً به صورت همارتروز در مفاصل بزرگ است (زانو،‌آرنج،‌مچ پا، شانه،‌هيپ). علائم همارتروز شامل درد حاد،‌تورم،‌قرمزي و وضعيت ضد درد است. و در موارد تكرار شونده باعث استئوآرتريت مي­شود.

گاهي اوقات خونريزي­هاي رتروپريتوئن بر اعصابي كه از اين محل ميگذرند فشار وارد مي­كند و باعث فلج اندام مي-شوند. مكانهاي خطرناك خونريزي عبارتند از CNS و اورورفارنكس

در فرم متوسط تا شديد همارتروز اپيزوديك،‌خونريزي بافت نرم،‌كبودي خودبخودي دارند و لي در فرم خفيف اغلب فقط به دنبال تروما دچار علامت مي-شوند.

نكته: هماچوري بدون اختلال ادراري-تناسلي شايع است <=  خودبخود محدود است و نياز به درمان اختصاصي ندارد

تشخيص:بر اساس اندازه گيري مستقيم سطح فاكتور است

PT‌نرمال و PTT  طولاني است

درمان:

-                   فرآورده­هاي خوني حاوي فاكتور 8:‌كرايو،‌ّFFP و Whole blood

-                   فراورده­هاي خوني حاوي فاكتور 9:FFP، Whole blood

نكته: كرايو حاوي فيبريبنوژن و فاكتورهاي فون ويلبراند و 8 و 13 است

بيماران هموفيلي بدون درمان عمر كمي دارند. در ابتدا به دليل استفاده از كرايو يا FFP انتقال HCV و HIV  بالا بود(شايعترين علت مرگ در هموفيلي است) و در حال حاضر با توليد مهندسي ژنتيك F8,9 عمر تا 65 سال هم رسيده است.

 

درمان پروفيلاكتيك:

هدف حفظ سطح فاكتور بيشتر از 1% است. تزريق فاكتور جهت پيشگيري از هماتروز (3 بار در هفته براي F8) و (2 بار در هفته براي F9) لازم است و بايد حتماً چند نكته را در اين بيماران رعايت كرد:

1-  شروع هر چه سريعتر پروفيلاكسي جهت پيشگيري از خونريزي

2-  جايگزيني هر چه سريعتر فاكتور در شرايط اورژانس مثل تصادف و سردرد

3- عدم استفاده از آسپرين و داروهاي شبه آسپرين  و در مواقع لزوم تجويز مسكن مي­توان از ايبوپروفن و پرويوكسي فن استفاده كرد.

ِDOSE: منظور از 1 واحد فاكتور مقدار فاكتور موجود در 1 ميلي ليتر پلاسما است براي فاكتور 8 100 نانوگرم در ميلي ليتر  و براي فاكتور 9 5 ميكروگرم در ميلي ليتر است

نكته: هر 1/u/kg فاكتور 8،‌2% سطح فاكتور را در خون و هر 1u/kg فاكتور 9،‌1% سطح فاكتور را در خون اضافه مي­كند. نيمه عمر F8، 8-12h است. پس براي حفظ سطح درماني 2 بار تزريق آ» در لروز لازم استولي نيمه عمر F9‌24 h‌است پس يك بار تزريق آن در روز كافي است. در شرايط پس از عمل براي هر دو نياز به انفوزينون مداوم وجود دارد.

مثال: مقدار فاكور مورد نياز براي يك فرد 70 كيلوگرمي مبتلا به هموفيلي شديد اگر قرار باشد سطح فاكتور به 100% برسد چقدر است:

F8:

(100-0)*70/2=3500iu BD

F9:

100*70/1=7000iu  يكبار در روز

نكته: كرايو غني از F8 است (هر كيسه 80 واحد F8 دارد) و به دليل احتمال انتقال عفونت فقط بايد در موارد عدم دسترسي به F8 از آن استفاده كرد.

 

درمان عوارض:

 

 

ادامه دارد!